Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Po podaniu doustnym symwastatyna, która występuje w formie nieaktywnego laktonu, ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej postaci beta-hydroksykwasu. Ta forma aktywna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu.¹

Wpływ na profil lipidowy

Działanie farmakodynamiczne symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) zarówno u pacjentów z jego podwyższonym poziomem, jak i z wartościami w granicach normy. Mechanizm działania leku wynika zarówno z obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak również z indukcji receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Te efekty skutkują zmniejszeniem produkcji oraz zwiększonym katabolizmem LDL-C.²

Kompleksowe działanie symwastatyny na profil lipidowy obejmuje:

• Znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B
• Umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C)
• Redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu

W wyniku tych zmian dochodzi do korzystnej modyfikacji wskaźników aterogenności – obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniano wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, innymi zarostowymi chorobami tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Badanie obejmowało 10 269 pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę oraz 10 267 pacjentów przyjmujących placebo przez średnio 5 lat. Na początku badania stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl u 33% pacjentów, między 116 a 135 mg/dl u 25%, a powyżej 135 mg/dl u 42% uczestników.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę istotnie zmniejszało:

• Ryzyko śmierci z wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%, p = 0,0003)
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Potrzebę procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001)
• Konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Ryzyko udaru o 25% (p < 0,0001) oraz udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Szczególnie istotne było zmniejszenie o 21% (p = 0,0293) ryzyka powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą, obejmujące: powikłania ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), potrzebę amputacji kończyn oraz częstość owrzodzeń nóg.⁵

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, płci, wieku (powyżej lub poniżej 70 lat), obecności nadciśnienia tętniczego oraz wyjściowego stężenia LDL-C (nawet u pacjentów ze stężeniem poniżej 3,0 mmol/l).⁶

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Badanie 4S oceniało wpływ symwastatyny na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą wieńcową i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego między 212 a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.⁷

Leczenie symwastatyną w badaniu 4S skutkowało:

• Zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcją ryzyka śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszeniem ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z zawałem serca niezakończonym zgonem) o 34%
• Istotnym zmniejszeniem (o 28%) ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia), zarówno zakończonych zgonem, jak i niezakończonych zgonem

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości zgonów z przyczyn niesercowo-naczyniowych.⁸

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównywano skuteczność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z dawką 20 mg (mediana obserwacji 6,7 lat) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Oceniano wpływ na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), definiowanych jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁹

Wyniki badania SEARCH wykazały, że:

• Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między grupami (symwastatyna 20 mg: 25,7% vs symwastatyna 80 mg: 24,5%; RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01)
• Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ±0,01 mmol/l
• Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg, w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg
• Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość wynosiła około 0,1% rocznie

Te wyniki wskazują na brak dodatkowych korzyści klinicznych przy stosowaniu dawki 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych.¹⁰

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg/dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%. U pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13% i 16% (placebo: 3%).¹¹

Skuteczność symwastatyny wykazuje zatem zależność od dawki, zarówno w zakresie zmniejszenia stężenia LDL-C i triglicerydów, jak i zwiększenia stężenia HDL-C.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży oceniono w 24-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie objęło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH).¹²

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C pomiędzy 160 a 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) miało charakter eskalacyjny i wynosiło 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo.^{Wyniki badania u dzieci i młodzieży}

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną zaobserwowano znaczące zmiany w parametrach lipidowych:

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.¹⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁵

Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH pozostają nieznane i wymagają dalszych badań.¹⁶