Właściwości farmakodynamiczne leku Sertranorm

Sertralina, substancja czynna leku Sertranorm, należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N 06 AB 06. Działanie farmakodynamiczne tego leku obejmuje złożone mechanizmy wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, ze szczególnym uwzględnieniem neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego.¹

Mechanizm działania

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. Lek nasila działanie 5HT u zwierząt doświadczalnych. Istotną cechą profilu farmakodynamicznego sertraliny jest jej wysoka selektywność wobec układu serotoninergicznego przy jednoczesnym bardzo słabym wpływie na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina.²

W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie hamuje wychwyt serotoniny przez ludzkie płytki krwi. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że lek nie wykazuje działania pobudzającego, uspokajającego, przeciwcholinergicznego ani kardiotoksycznego. Również u zdrowych ochotników w kontrolowanych badaniach klinicznych nie zaobserwowano działania uspokajającego ani negatywnego wpływu na aktywność psychomotoryczną.³

Istotną właściwością farmakodynamiczną sertraliny jest jej minimalne powinowactwo do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. Lek nie wiąże się z receptorami muskarynowymi (cholinergicznymi), serotoninowymi, dopaminergicznymi, adrenergicznymi, histaminergicznymi, GABA-ergicznymi ani benzodiazepinowymi. Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do adaptacyjnych zmian w układzie noradrenergicznym mózgu, wyrażających się zmniejszeniem liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych – efekt podobny obserwowano podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁴

Potencjał uzależniający

Kontrolowane badania kliniczne nie potwierdziły, aby sertralina powodowała skłonność do nadużywania. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym potencjału uzależniającego sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała subiektywnych efektów wskazujących na możliwość nadużywania. Dla porównania, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem, odczuwanej euforii i potencjału uzależniającego.⁵

Istotnym elementem profilu farmakodynamicznego sertraliny jest brak działań charakterystycznych dla substancji psychoaktywnych o potencjale uzależniającym. Lek nie wywołuje stymulacji ani niepokoju typowych dla d-amfetaminy, nie powoduje też działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Badania na małpach rezus wykazały, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie w modelu samodzielnego pobierania kokainy, jak również nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁶

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na parametry elektrofizjologiczne serca zbadano w szczegółowym badaniu odstępu QTc przeprowadzonym w stanie stacjonarnym przy ekspozycji supraterapeutycznej u zdrowych ochotników. Zastosowano dawkę 400 mg/dobę (dwukrotnie wyższą niż maksymalna zalecana dawka dobowa). W 4. godzinie po podaniu górne ograniczenie 2-stronnego 90% przedziału ufności dla średniej różnicy QTcF między sertraliną i placebo wynosiło 11,666 ms, co przekraczało wcześniej ustalony próg 10 ms.⁷

Analiza zależności ekspozycja-reakcja wykazała nieznacznie dodatnią korelację pomiędzy wydłużeniem odstępu QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 msec/(ng/ml); p <0,0001]. Na podstawie modelu reakcji na ekspozycję ustalono, że próg klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tj. przekroczenia wartości 90% przedziału ufności o 10 ms) występuje przy stężeniach co najmniej 2,6-krotnie wyższych niż średnie Cmax (86 ng/ml) obserwowane po podaniu najwyższej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Sertranorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza ekspozycji-reakcji wykazała nieznacznie dodatnią zależność pomiędzy stężeniem QTcF a poziomem sertraliny w osoczu [0,036 msec/(ng/ml); p 8

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego potwierdzono w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w 8-tygodniowej, otwartej fazie badania z zastosowaniem sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę. Pacjentów tych (n=295) następnie randomizowano do grupy kontynuującej leczenie sertraliną w dawkach 50-200 mg/dobę lub otrzymującej placebo przez 44 tygodnie w schemacie podwójnie ślepej próby.⁹

U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotnie mniejszą częstość nawrotów choroby niż w grupie placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie otrzymującej sertralinę w porównaniu do 60,8% w grupie placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność leku.¹⁰

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Dane z trzech badań klinicznych dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na pewne zróżnicowanie odpowiedzi na leczenie sertraliną w zależności od płci. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn w porównaniu do kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej z wynikami pozytywnymi, odsetek pacjentów reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był jednak zbliżony zarówno u kobiet (57,2% vs. 34,5%), jak i u mężczyzn (53,9% vs. 38,2%).¹¹

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co sprawia, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie. U mężczyzn zaobserwowano wpływ dodatkowych zmiennych wyjściowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia czy różne źródła urazu, które mogły korelować ze zmniejszoną skutecznością leku.¹²

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę oceniano w badaniu klinicznym z udziałem dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez współistniejącej depresji, leczonych ambulatoryjnie z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K). Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjentów randomizowano do 12-tygodniowego leczenia zmienną dawką sertraliny lub placebo.¹³

U dzieci w wieku 6-12 lat stosowano dawkę początkową 25 mg. Pacjenci z grupy otrzymującej sertralinę wykazali istotnie większą poprawę w porównaniu do grupy placebo według następujących skal oceny:¹⁴

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• CGI Improvement (poprawa w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,002

Zaobserwowano również tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo w skali CGI Severity (nasilenie objawów w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,089.¹⁵

Analiza wyników w skali CY-BOCS wykazała następujące wartości: w grupie placebo średni wynik początkowy wynosił 22,25 ± 6,15, a zmiana w stosunku do wartości początkowej -3,4 ± 0,82; natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy wynosił 23,36 ± 4,56, a zmiana w stosunku do wartości początkowej -6,8 ± 0,87.¹⁶

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentową lub większą redukcją wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) od rozpoczęcia leczenia do końcowego punktu badania, stanowiły 53% w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do 37% w grupie placebo (p = 0,03).¹⁷

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży z ZO-K. Ponadto nie ma dostępnych danych klinicznych dla dzieci poniżej 6. roku życia.¹⁸

Badanie SPRITES – bezpieczeństwo stosowania po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu sertraliny do obrotu przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES, trwające do 3 lat, z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie rozwoju funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego oraz rozwoju fizycznego i płciowego.¹⁹

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniono następujące parametry:²⁰

• Funkcje poznawcze – ocenione za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• Regulacja emocjonalno-behawioralna – oceniona za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF
• Dojrzałość fizyczno-płciowa – oceniona na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera

Warto przypomnieć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży wyłącznie dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.²¹

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²²

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) wynosiła mniej niż 0,5 odchylenia standardowego. Dodatkowo stwierdzono występowanie zależności typu dawka-odpowiedź w przyroście masy ciała.<sup data-drug="Sertranorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 23