Właściwości farmakodynamiczne leku Sertagen

Sertagen (sertralina) należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, a dokładniej do leków przeciwdepresyjnych z podgrupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Lek został sklasyfikowany kodem ATC: N06AB06.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania sertraliny opiera się na silnym i swoistym hamowaniu neuronalnego wychwytu serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Lek dodatkowo nasila działanie 5-HT u zwierząt doświadczalnych. Istotnym jest fakt, że sertralina wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina.²

W dawkach terapeutycznych sertralina blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały, aby lek działał stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. Kontrolowane badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Lek nie wykazuje powinowactwa do różnych typów receptorów, w tym: muskarynowych (cholinergicznych), serotoninergicznych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA, ani do receptorów benzodiazepinowych. Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu, co jest zjawiskiem obserwowanym również przy stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁴

Działanie farmakodynamiczne

Badania nad potencjałem uzależniającym sertraliny nie wykazały, aby lek powodował skłonność do nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania. W przeciwieństwie do niej, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo w kategoriach satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania.⁵

Istotną cechą sertraliny jest to, że nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i nie powoduje zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Badania przeprowadzone na małpach rezus wykazały, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u zwierząt szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Co więcej, nie zastępuje ona ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego u tych zwierząt.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność kliniczna sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została oceniona w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych cierpiących na depresję. Badanie obejmowało pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w końcowej fazie wstępnej, trwającej 8 tygodni, podczas której byli poddani otwartej terapii sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Tych pacjentów (n=295) następnie randomizowano do dwóch grup: jedna kontynuowała przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, a druga otrzymywała placebo. Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.⁷

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów wśród pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, definiowany jako odsetek uczestników badania, u których nie doszło do nawrotu choroby, w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.⁸

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analizując połączone dane z trzech badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej, zaobserwowano niższy odsetek odpowiedzi na leczenie u mężczyzn w porównaniu do kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek kobiet i mężczyzn reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony – odpowiednio: kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%.⁹

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co wskazuje, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. Natomiast w grupie mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania zaburzenia czy różne źródła urazu, które korelowały ze zmniejszeniem efektu działania leku.¹⁰

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na elektrofizjologię serca został zbadany w szczegółowym badaniu poświęconym wyłącznie odstępowi QTc. Badanie przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali lek do osiągnięcia stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej). Górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF, wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms), była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹¹

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią kliniczną wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią ustalono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cₘₐₓ (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny, wynoszącej 200 mg/dobę.<sup data-drug="Sertagen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 12

Pacjenci pediatryczni z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K)

Przeprowadzono badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sertraliny w dawkach 50–200 mg/dobę w leczeniu dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez depresji, cierpiących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K), leczonych ambulatoryjnie. Badanie składało się z tygodniowej fazy wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, po której pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg.¹³

W grupie pacjentów otrzymujących sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według kilku skal oceniających nasilenie zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, w porównaniu do grupy placebo:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• Skala CGI Improvement (poprawa w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,002

Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (skala nasilenia objawów) przy p = 0,089.¹⁴

W skali CY-BOCS, będącej podstawową miarą skuteczności w badaniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, uzyskano następujące wyniki:

• Grupa placebo: średni wynik początkowy 22,25 ± 6,15; zmiana w stosunku do wartości początkowej -3,4 ± 0,82
• Grupa sertraliny: średni wynik początkowy 23,36 ± 4,56; zmiana w stosunku do wartości początkowej -6,8 ± 0,87

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia. Fakt ten stanowi istotne ograniczenie w możliwości stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁶