Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ryaltris

Przeprowadzono kompleksowe badania przedkliniczne zarówno na poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Ryaltris (olopatadyna i mometazonu furoinian), jak i na samym produkcie złożonym, w celu oceny bezpieczeństwa ich stosowania. Badania te obejmowały standardowe testy toksykologiczne oraz ocenę specyficznych właściwości farmakologicznych substancji czynnych.¹

Olopatadyna – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olopatadyny, w tym ocena toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W badaniach dotyczących wpływu na rozród i rozwój potomstwa, zaobserwowano zmniejszony wzrost potomstwa, które było karmione przez matki otrzymujące olopatadynę ogólnoustrojowo. Należy jednak podkreślić, że stosowane w tych badaniach dawki były znacznie większe niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w postaci donosowej.³

Istotnym spostrzeżeniem było wykrycie olopatadyny w mleku karmiących szczurów po podaniu doustnym, co wskazuje na przenikanie substancji do mleka matki.⁴

Mometazonu furoinian – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

W przypadku mometazonu furoinianu nie wykazano żadnego specyficznego toksykologicznego wpływu po narażeniu na tę substancję. Wszystkie obserwowane działania są typowe dla grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów i wynikają z ich nadmiernego działania farmakologicznego.⁵

Wpływ na funkcje endokrynologiczne

Z badań przedklinicznych wynika, że mometazonu furoinian nie wykazuje działania androgennego, przeciwandrogennego, estrogennego ani przeciwestrogennego. Jednak podobnie jak inne glikokortykosteroidy, substancja ta wykazywała pewne negatywne działanie na wzrost macicy i powodowała opóźnienie otwarcia pochwy w badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych. Efekty te obserwowano po zastosowaniu dużych dawek doustnych wynoszących 56 mg/kg mc. na dobę i 280 mg/kg mc. na dobę.⁶

Genotoksyczność

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian w wysokich stężeniach wykazywał działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vitro. Jednakże, co istotne, nie należy się spodziewać działania mutagennego po zastosowaniu odpowiednich dawek terapeutycznych.⁷

Wpływ na funkcje rozrodcze

W badaniach dotyczących funkcji rozrodczych po podaniu mometazonu furoinianu podskórnie w dawce 15 mikrogramów/kg mc. zaobserwowano następujące efekty:⁸

• wydłużenie okresu ciąży
• długotrwały i trudny poród
• zmniejszona przeżywalność potomstwa
• zmniejszona masa ciała lub zmniejszony przyrost masy ciała u potomstwa

Co istotne, badania nie wykazały wpływu mometazonu furoinianu na płodność.⁹

Teratogenność

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazywał działanie teratogenne u gryzoni i królików. Zaobserwowano następujące wady wrodzone:¹⁰

• u szczurów: przepuklina pępkowa
• u myszy: rozszczep podniebienia
• u królików: agenezja pęcherzyka żółciowego, przepuklina pępkowa i zgięte przednie łapy

Dodatkowo zaobserwowano:¹¹

• zmniejszenie przyrostu masy ciała matki
• wpływ na wzrost płodu (mniejsza masa ciała płodu i/lub opóźnione kostnienie) u szczurów, królików i myszy
• zmniejszenie przeżywalności potomstwa u myszy

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego mometazonu furoinianu przeprowadzono po podaniu wziewnym (aerozol z propelentem CFC i produktem powierzchniowo czynnym) w stężeniach od 0,25 do 2,0 mikrogramów/l w 24-miesięcznych badaniach na myszach i szczurach. Zaobserwowano działania charakterystyczne dla glikokortykosteroidów, w tym kilka zmian nienowotworowych. Co istotne, nie wykazano statystycznie istotnej zależności od dawki dla żadnego z zaobserwowanych rodzajów nowotworów.¹²

Ryaltris aerozol do nosa – badania toksyczności produktu złożonego

Przeprowadzono badanie toksyczności po wielokrotnym donosowym podaniu dawek produktu leczniczego Ryaltris na szczurach, trwające do 13 tygodni. Wyniki tego badania nie ujawniły żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami obserwowanymi dla poszczególnych składników, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa produktu złożonego.¹³