Właściwości farmakokinetyczne leku Rupurix

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych rupatadyny w postaci tabletek 10 mg (Rupurix), obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu, a także wpływ różnych czynników na jego farmakokinetykę.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Rupatadyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi około 0,75 godziny po przyjęciu leku.² Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po jednorazowym podaniu dawki 10 mg wynosi średnio 2,6 ng/ml, natomiast po podaniu 20 mg wartość ta wzrasta do 4,6 ng/ml.³

Farmakokinetyka rupatadyny wykazuje liniowość w zakresie dawek od 10 do 20 mg, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁴ Po podawaniu dawki 10 mg raz na dobę przez 7 dni, średnie Cmax osiąga wartość 3,8 ng/ml, co wskazuje na nieznaczną kumulację leku przy wielokrotnym podawaniu.⁵

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia, poziom rupatadyny w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 5,9 godziny.⁶ Należy zaznaczyć, że rupatadyny nigdy nie podawano u ludzi drogą dożylną, w związku z czym brak jest danych dotyczących bezwzględnej dostępności biologicznej tego leku.⁷

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne rupatadyny. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek (AUC) zwiększa się o około 23% przy podaniu z pokarmem.⁸ Jednocześnie ekspozycja na jeden z aktywnych metabolitów i na główny nieaktywny metabolit pozostaje praktycznie niezmieniona (zmniejszenie odpowiednio o około 5% i 3%).⁹

Przyjmowanie leku z pokarmem wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia rupatadyny w osoczu (tmax) o 1 godzinę, nie wpływając jednak na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax).¹⁰ Zaobserwowane różnice nie mają znaczenia klinicznego, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹¹

Metabolizm rupatadyny

Rupatadyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia po podaniu doustnym.¹² Badania wykazały, że w moczu i w kale stwierdzano jedynie nieznaczne ilości niezmienionej substancji czynnej, co potwierdza, że rupatadyna jest niemal całkowicie metabolizowana.¹³

Głównymi metabolitami rupatadyny są:

• Desloratadyna – aktywny metabolit, stanowiący około 27% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej substancji czynnych¹⁴
• Hydroksylowane pochodne – aktywne metabolity stanowiące około 48% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej substancji czynnych¹⁵

Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.¹⁶

Interakcje enzymatyczne i transporterowe

Na podstawie badań in vitro, potencjał hamujący rupatadyny wobec następujących izoenzymów jest określany jako mało prawdopodobny:

• CYP1A2
• CYP2B6
• CYP2C8
• CYP2C19
• UGT1A1
• UGT2B7¹⁷

W odniesieniu do transporterów, nie przewiduje się, aby rupatadyna hamowała w krążeniu ogólnoustrojowym następujące białka transportowe:

• OATP1B1
• OATP1B3
• BCRP (białko oporności raka piersi)¹⁸

Wykryto natomiast łagodne hamowanie jelitowej P-glikoproteiny (P-gp).¹⁹

W badaniach indukcji enzymów in vitro wykazano, że ryzyko indukcji CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo przez rupatadynę jest uważane za mało prawdopodobne.²⁰ Z kolei badania in vivo wykazały, że rupatadyna działa jako łagodny inhibitor CYP3A4.²¹

Eliminacja leku

W badaniu dotyczącym wydalania leku u ludzi, w którym zastosowano 40 mg rupatadyny znakowanej izotopem ¹⁴C, stwierdzono następujący rozkład wydalania radioaktywności:

• 34,6% radioaktywności wykryto w moczu
• 60,9% radioaktywności wykryto w kale²²

Badanie przeprowadzono w ciągu 7 dni od podania leku, co wskazuje na stosunkowo szybką eliminację rupatadyny i jej metabolitów z organizmu.²³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie porównawcze farmakokinetyki rupatadyny u młodych osób dorosłych oraz u osób w podeszłym wieku. Zaobserwowano, że wartości AUC i Cmax dla rupatadyny u osób w podeszłym wieku były większe niż u osób młodszych.²⁴ Prawdopodobną przyczyną tych różnic jest zmniejszony wątrobowy metabolizm pierwszego przejścia u osób starszych.²⁵

Różnice w farmakokinetyce nie były jednak obserwowane w przypadku metabolitów rupatadyny.²⁶ Średni okres półtrwania w fazie eliminacji rupatadyny różnił się między grupami wiekowymi i wynosił:

• 8,7 godziny u ochotników w podeszłym wieku
• 5,9 godziny u młodych ochotników²⁷

Pomimo zaobserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie miały one znaczenia klinicznego dla rupatadyny i jej metabolitów. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku przyjmujących standardową dawkę 10 mg.²⁸

Wiązanie z białkami osocza

Rupatadyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98,5-99%.²⁹ Tak wysoki stopień wiązania wskazuje, że tylko niewielka frakcja leku występuje w osoczu w postaci wolnej, farmakologicznie aktywnej.