Właściwości farmakodynamiczne
Roticox 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Roticox, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, podgrupy selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2), oznaczonej kodem ATC: M01AH05. ¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologicznych etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę wykazał zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Istotną cechą farmakodynamiczną leku jest brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na czynność płytek krwi. ²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy tego enzymu: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Izoenzym ten uczestniczy również w procesach fizjologicznych takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). COX-2 może także brać udział w procesie gojenia wrzodów i został wykryty w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak jego związek z procesem gojenia wrzodów u ludzi nie został jednoznacznie ustalony. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w chorobie zwyrodnieniowej stawów

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz ocenie przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W porównaniu dawek, etorykoksyb 60 mg wykazywał znacząco lepszą skuteczność niż dawka
30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie 6-tygodniowego leczenia. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w chorobie zwyrodnieniowej stawów rąk. ⁴

Skuteczność w reumatoidalnym zapaleniu stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb podawany raz dziennie w dawce 60 mg i 90 mg powodował znamienną poprawę w zakresie redukcji bólu, stanu zapalnego oraz poprawę mobilności. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W porównaniu obu dawek wykazano, że zarówno 60 mg jak i 90 mg były skuteczniejsze niż placebo, przy czym dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm). ⁵

Skuteczność w dnie moczanowej

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę podawany przez 8 dni wykazał skuteczność porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Efekt przeciwbólowy był zauważalny już po czterech godzinach od rozpoczęcia terapii. ⁶

Skuteczność w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie redukcji bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzystny efekt kliniczny obserwowano już w drugim dniu terapii i utrzymywał się przez 52 tygodnie leczenia. W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg poprawiło nasilenie bólu pleców (mierzone wizualną skalą analogową 0-100 mm) średnio o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg. ⁷

Skuteczność w bólu pooperacyjnym

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał znaczącą skuteczność przeciwbólową. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu (90 mg) było porównywalne do ibuprofenu (600 mg) (16,11 vs 16,39; p=0,722) i istotnie silniejsze niż paracetamol/kodeina (600 mg/60 mg) (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001), mierzone jako zmniejszenie bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Odsetek pacjentów wymagających leku ratunkowego w pierwszych 24 godzinach był znacząco niższy w grupie etorykoksybu (40,8%) w porównaniu do placebo (76,2%). Mediana czasu do pojawienia się działania przeciwbólowego etorykoksybu (90 mg) wynosiła 28 minut. <sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był prospektywnym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego na podstawie danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną: MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Program objął łącznie 34 701 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych średnio przez 17,9 miesiąca (maksymalnie do 42,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. ⁹

Badanie MEDAL było ukierunkowane na ocenę punktów końcowych w zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę średnio przez 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). ¹⁰

Badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji żołądkowo-jelitowej etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg dziennie (1,5 razy większej niż zalecana w ChZS) lub diklofenakiem 150 mg dziennie przez średnio 9,1 miesiąca. EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS otrzymujących etorykoksyb 90 mg lub diklofenak 150 mg dziennie przez średnio 19,2 miesiąca. ¹¹

Wyniki bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego programu MEDAL

Nie stwierdzono znaczących różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące częstości występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych: ¹²

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem
Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem pacjentów, którzy przyjęli 10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).
Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). ¹³

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem. ¹⁴

Zdarzenia niepożądane sercowo-nerkowe

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. Częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Częstość występowania zdarzeń związanych z zastoinową niewydolnością serca (przerwanie leczenia i poważne zdarzenia) była porównywalna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg, ale wyższa dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (statystycznie istotna różnica dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). ¹⁵

Częstość potwierdzonej zastoinowej niewydolności serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym) była nieznacznie wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku i zależna od dawki. Również częstość przerwania leczenia z powodu obrzęków była wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku i zależna od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg). ¹⁶

W indywidualnych programach badawczych MEDAL całkowita częstość przypadków przerwania leczenia wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia, do 1,9% z powodu obrzęków i do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano wyższą częstość przerwania terapii w grupie etorykoksybu 90 mg w porównaniu z dawką 60 mg. ¹⁷

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe w programie MEDAL

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) była istotnie niższa w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z diklofenakiem. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych na 100 pacjentolat wyniosła: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 vs 12,28 w badaniu EDGE oraz 3,71 vs 4,81 w badaniu EDGE II. ¹⁸

W programie MEDAL zdefiniowano zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia (POK). Zdarzenia te podzielono na powikłane (perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia) oraz niepowikłane (niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia). Całkowita częstość wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie niższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w częstości zdarzeń powikłanych. W podgrupie pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% uczestników) korzyści ze stosowania etorykoksybu w zakresie zmniejszenia ryzyka dla górnego odcinka przewodu pokarmowego nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. ¹⁹

Wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń POK (powikłanych i niepowikłanych) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat: 1,35 (95% CI: 0,94; 1,87) dla etorykoksybu vs 2,78 (95% CI: 2,14; 3,56) dla diklofenaku. ²⁰

Nie stwierdzono istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w częstości występowania powikłań w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, niedrożność lub krwawienie w jelicie cienkim lub grubym). ²¹

Bezpieczeństwo wątrobowe w programie MEDAL

Etorykoksyb wykazał statystycznie istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby niż diklofenak. W danych z całego programu MEDAL, 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów leczonych diklofenakiem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Jednak większość zdarzeń wątrobowych w programie MEDAL nie była ciężka. <sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 22

Dodatkowe dane bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych poza programem MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano znaczących różnic w częstości potwierdzonych, ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb (≥60 mg), placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość tych zdarzeń była jednak wyższa u osób przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z naproksenem 500 mg dwa razy na dobę. ²³

Różnica w działaniu przeciwpłytkowym między selektywnymi inhibitorami COX-2 a nieselektywnymi NLPZ może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów zagrożonych zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi. Inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny ogólnoustrojowej (a zatem prawdopodobnie także śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało ostatecznie ustalone. ²⁴

Dane endoskopowe dla przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach endoskopowych z podwójnie ślepą próbą wykazano istotnie mniejszą częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy wśród pacjentów leczonych etorykoksybem 120 mg raz na dobę w porównaniu z naproksenem 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem 800 mg trzy razy na dobę. Jednocześnie częstość wrzodów była wyższa w grupie etorykoksybu niż placebo. ²⁵

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z grupami równoległymi oceniało wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat na diecie niskosodowej (200 mEq/dobę). Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki przez 2 tygodnie był podobny. Wszystkie aktywne substancje powodowały wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyb wykazał istotnie większy wzrost ciśnienia w 14. dniu leczenia niż celekoksyb i naproksen (średnia zmiana dla ciśnienia skurczowego: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksyb 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg). ²⁶