Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Regulon

Produkt leczniczy Regulon, zawierający 30 mikrogramów etynyloestradiolu i 150 mikrogramów dezogestrelu w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych dezogestrelu oraz etynyloestradiolu.¹

Farmakokinetyka dezogestrelu

Wchłanianie dezogestrelu

Po podaniu doustnym produktu Regulon, dezogestrel ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, po czym następuje jego przekształcenie do aktywnego metabolitu – 3-keto-dezogestrelu (etonogestrelu). Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest stosunkowo szybko – już po 1,5 godziny od momentu przyjęcia leku. Badania biodostępności wykazały, że całkowita biodostępność aktywnego metabolitu dezogestrelu wynosi od 62% do 81%.²

Dystrybucja dezogestrelu

Etonogestrel (aktywny metabolit dezogestrelu) w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza: albuminami oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko niewielka część leku – od 2% do 4% całkowitego stężenia – pozostaje w formie niezwiązanej, natomiast znacząca frakcja (40-70%) wiąże się specyficznie z SHBG. Warto podkreślić, że etynyloestradiol, druga substancja czynna obecna w produkcie Regulon, indukuje zwiększenie stężenia SHBG w osoczu, co wpływa na dystrybucję dezogestrelu między poszczególnymi frakcjami białkowymi – zwiększa się frakcja związana z SHBG, a zmniejsza frakcja związana z albuminami. Objętość dystrybucji dezogestrelu wynosi 1,5 l/kg masy ciała.³

Metabolizm dezogestrelu

Etonogestrel podlega intensywnym przemianom metabolicznym charakterystycznym dla związków steroidowych. Procesy te zachodzą całkowicie, przekształcając substancję w metabolity. Klirens osocza dla etonogestrelu wynosi około 2 ml/min/kg masy ciała. W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji metabolicznych pomiędzy etonogestrelem a jednocześnie podawanym etynyloestradiolem.⁴

Eliminacja dezogestrelu

Eliminacja etonogestrelu z osocza przebiega dwufazowo. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 30 godzin. Dezogestrel i jego metabolity są wydalane zarówno przez nerki (z moczem), jak i przez wątrobę (z żółcią) w stosunku 6:4, co oznacza, że 60% metabolitów jest wydalanych z moczem, a 40% z żółcią.⁵

Stan stacjonarny dezogestrelu

Na farmakokinetykę etonogestrelu znaczący wpływ ma stężenie SHBG w osoczu, które pod wpływem etynyloestradiolu ulega trzykrotnemu zwiększeniu. Kolejne podania produktu Regulon powodują stopniowe zwiększanie stężenia etonogestrelu w surowicy krwi, osiągając dwu do trzykrotnie wyższe wartości. Stan stacjonarny jest osiągany w drugiej połowie cyklu stosowania preparatu.⁶

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po doustnym podaniu, etynyloestradiol ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu produktu. Biodostępność całkowita etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z przedsystemowego sprzęgania oraz efektu pierwszego przejścia, którym podlega ta substancja.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znacznym stopniu wiąże się z albuminami osocza poprzez wiązanie niespecyficzne (około 98,5% całkowitej ilości leku). Ponadto, etynyloestradiol powoduje zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w osoczu. Objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobre rozprowadzenie leku w organizmie.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu jest złożony i obejmuje wiele szlaków enzymatycznych. Badania in vitro wykazały, że etynyloestradiol jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 oraz CYP1A2
• nieodwracalnym inhibitorem (mechanizm zależny od mechanizmu reakcji) enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

Etynyloestradiol podlega przedsystemowemu sprzęganiu zarówno w jelicie cienkim, jak i w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja aromatyczna, w wyniku której powstają liczne metabolity – pochodne hydroksylowe i metylowe. Metabolity te występują w organizmie w formie wolnej lub związanej z glukuronidami i siarczanami. Klirens osocza dla etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.⁹

Eliminacja etynyloestradiolu

Eliminacja etynyloestradiolu z osocza, podobnie jak w przypadku dezogestrelu, przebiega dwufazowo. W fazie końcowej okres półtrwania wynosi około 24 godzin. Należy podkreślić, że etynyloestradiol w formie niezmienionej (bez przemian metabolicznych) nie jest wydalany z organizmu. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6 (40% z moczem, 60% z żółcią). Okres półtrwania wydalania metabolitów etynyloestradiolu wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Etynyloestradiol osiąga stężenie w stanie stacjonarnym po 3-4 dobach regularnego przyjmowania produktu Regulon. W stanie stacjonarnym stężenie etynyloestradiolu w osoczu jest o 30-40% wyższe w porównaniu z wartościami osiąganymi po podaniu pojedynczej dawki.¹¹

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników produktu Regulon