Mechanizm działania ramiprylu i jego aktywnego metabolitu

Ramipryl należy do grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), które wywierają swoje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Działanie farmakologiczne ramiprylu opiera się na aktywności jego czynnego metabolitu – ramiprylatu, który powstaje w wyniku biotransformacji proleku w organizmie. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu naczynioskurczowym. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Te dwa główne mechanizmy prowadzą do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego zastosowanie ramiprylu skutkuje zmniejszeniem wydzielania tego hormonu.¹

Warto podkreślić, że skuteczność ramiprylu może być zróżnicowana w zależności od rasy pacjenta. Badania wykazały, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których typowo występuje niska aktywność reninowa osocza, w porównaniu do pacjentów innych ras.²

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Działanie hipotensyjne ramiprylu wynika ze znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki i przesączanie kłębuszkowe. Lek skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie powodując przy tym kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.³

Dynamika działania przeciwnadciśnieniowego

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, działanie hipotensyjne pojawia się już po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Efekt ten utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia dawkowanie leku raz na dobę. W przypadku terapii ciągłej, maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się w ciągu 3-4 tygodni i utrzymuje się w długotrwałym leczeniu, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu z odbicia po nagłym odstawieniu leku – nie obserwuje się gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁴

Zastosowanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Lek jest stosowany jako uzupełnienie standardowego leczenia diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami naparstnicy. Badania potwierdziły korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca, w tym obniżenie ciśnienia napełniania obu komór, zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie pojemności minutowej i poprawę wskaźnika sercowego. Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co przyczynia się do poprawy rokowania u pacjentów z niewydolnością serca.⁵

Działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne

Badanie HOPE – profilaktyka sercowo-naczyniowa

Kluczowe znaczenie dla udokumentowania działania kardioprotekcyjnego ramiprylu miało badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym lek dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Do badania włączono osoby z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo z cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL lub palenie tytoniu.⁶

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl znacząco statystycznie zmniejsza częstość złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu, zarówno rozpatrywanych łącznie, jak i oddzielnie.⁷

Badanie MICRO-HOPE – działanie nefroprotekcyjne

Badanie MICRO-HOPE, będące zaplanowaną częścią badania HOPE, oceniało wpływ ramiprylu na rozwój nefropatii u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów otrzymujących ramipryl w dawce 10 mg stwierdzono istotne zmniejszenie częstości rozwoju jawnej nefropatii w porównaniu z grupą placebo (6,5% vs 8,4%), co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24% (95% CI: 3-40%, p=0,027).⁸

Badanie REIN – wpływ na filtrację kłębuszkową

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu ramiprylu na szybkość zmniejszania filtracji kłębuszkowej (GFR) u pacjentów z niecukrzycową nefropatią. Do badania włączono 352 pacjentów z prawidłowym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym, w wieku 18-70 lat, z łagodnym (średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/dobę) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/dobę).^{1 i 9}

Analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazała, że średnie zmniejszenie GFR na miesiąc było istotnie niższe u pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu z grupą placebo: –0,54 (0,66) vs. –0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek) wystąpił u 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania kliniczne oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (ONTARGET i VA NEPHRON-D) nie wykazały istotnych korzyści dla nerek, układu sercowo-naczyniowego ani wpływu na śmiertelność pacjentów. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia tętniczego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (w tym ramiprylu) i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹¹

Podobnie, badanie ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i braku korzyści terapeutycznych.¹²

Badanie AIRE – prewencja wtórna po zawale mięśnia sercowego

W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) oceniano skuteczność ramiprylu u ponad 2000 pacjentów z objawami niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego. Leczenie rozpoczynano w ciągu 3-10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Wyniki badania po średnio 15-miesięcznym okresie obserwacji wykazały, że umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11-40%).¹³

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie jest modyfikowany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym ramiprylu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹⁴

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%.¹⁵

Metabolizm

Ramipryl ulega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Główne metabolity to ramiprylat (aktywny metabolit) oraz ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy i glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.¹⁶

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem ACE oraz powolną dysocjację tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie, zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu u tych pacjentów zmniejsza się wolniej w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, natomiast stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ramiprylu została zbadana u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała powyżej 10 kg z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu obserwowano po 2-3 godzinach od podania. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). W każdej z badanych grup, wartości klirensu i objętości dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.^{10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 20}

Ekspozycja na ramipryl u dzieci po podaniu dawki 0,05 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących 5 mg leku. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała ekspozycję większą niż maksymalna zalecana dawka dobowa 10 mg u dorosłych.²¹

Dane z badań przedklinicznych

Badania toksykologiczne nie wykazały ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. W badaniach przewlekłego podawania doustnego ramiprylu szczurom, psom i małpom zaobserwowano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi u wszystkich trzech gatunków.²²

Wysokie dawki ramiprylu (250 mg/kg mc./dobę) powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej leku. W badaniach tolerancji przewlekłego podawania ramiprylu, szczury, psy i małpy dobrze tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę.²³

U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu. Nie stwierdzono także zaburzeń płodności u szczurów obu płci.²⁴

Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych ciężarnym samicom szczura podczas ciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.²⁵

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.²⁶