Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Permetryna Scabinol

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania permetryny¹.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej u gryzoni wykazują niską toksyczność permetryny w porównaniu do innych pyretroidów. Doustne LD₅₀ permetryny technicznej jakości u badanych zwierząt wynosiło 0,5-5 g/kg masy ciała. Zauważono różnice w toksyczności zależne od postaci podania:²

• Wodne zawiesiny permetryny wykazywały najniższą toksyczność z wartościami LD₅₀ w zakresie 3-4 g/kg masy ciała³
• Zawiesiny w oleju kukurydzianym charakteryzowały się większą toksycznością, z wartościami LD₅₀ około 0,5 g/kg masy ciała u szczurów i myszy, co prawdopodobnie wynikało ze zwiększonego wchłaniania w przypadku nośników tłuszczowych⁴

Istotny wpływ na toksyczność ma stosunek izomerów cis/trans – izomer cis wykazuje większą toksyczność, prawdopodobnie z powodu wolniejszego metabolizmu⁵.

Głównym objawem toksyczności po podaniu doustnym była neurotoksyczność, manifestująca się jako zespół T (ang. tremors – drżenie), a w niektórych badaniach obserwowano również częściowy zespół CS (nadmierne wydzielanie śliny). Kardiotoksyczność była mniej wyraźna i prawdopodobnie wtórna do uogólnionej neurotoksyczności. Objawy kliniczne ostrego zatrucia występowały w ciągu 2 godzin po ekspozycji⁶.

Po podaniu miejscowym permetryna wykazuje bardzo niską toksyczność ostrą, co jest zgodne z jej profilem farmakokinetycznym. W badaniach na szczurach nie odnotowano zgonów po naniesieniu na skórę permetryny technicznej jakości w dawce 2 g/kg masy ciała⁷.

Toksyczność podprzewlekła

W badaniach podprzewlekłej toksyczności permetryny wyznaczono następujące poziomy dawek, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL):⁸

• U szczurów w 3 i 6-miesięcznych badaniach z podawaniem permetryny w pożywieniu: 20-1500 mg/kg masy ciała
• U psów, którym podawano permetrynę doustnie w kapsułkach żelatynowych: 5 mg/kg masy ciała w 3-miesięcznym badaniu oraz 250 mg/kg masy ciała w 6-miesięcznym badaniu⁹

Zaobserwowano, że szczury i myszy przeżywały ekspozycję na permetrynę w dawkach sięgających nawet 10 000 mg/kg masy ciała (w pożywieniu) przez 2-26 tygodni, jednakże przy tak wysokich dawkach objawy kliniczne toksyczności były wyraźnie widoczne¹⁰.

Głównym narządem docelowym toksyczności w badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej była wątroba. Toksyczność manifestowała się poprzez zwiększenie całkowitej i względnej masy wątroby, przy czym wyraźny wzrost masy tego narządu obserwowano dopiero po wielokrotnej ekspozycji na duże dawki. Znaczący wzrost masy wątroby występował u szczurów po podaniu doustnym permetryny w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę przez 26 tygodni, co stanowiło najmniejszą dawkę wywołującą takie działanie¹¹.

Wzrost masy wątroby u szczurów narażonych na duże dawki permetryny jest spowodowany hipertrofią komórek wątroby. Najmniejsza dawka NOEL z badań toksyczności podprzewlekłej permetryny została oceniona na 5 mg/kg masy ciała na dobę u psów¹².

Badania toksyczności ogólnoustrojowej permetryny po podaniu miejscowym wykazały praktycznie brak toksyczności ogólnoustrojowej. Jedynymi objawami były podrażnienie i miejscowe reakcje nadwrażliwości. W 21-dniowym badaniu toksyczności skórnej obserwowano podrażnienie skóry (złuszczanie, obrzęk i strupy), a najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) dla tego punktu końcowego wynosiła 50 mg/kg masy ciała na dobę¹³.

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i myszy najczęściej obserwowanym objawem niezwiązanym z nowotworzeniem był przerost wątroby. Najmniejsza dawka wywołująca przerost wątroby (LOEL) w przewlekłej ekspozycji wynosiła 50 mg/kg masy ciała na dobę, co zaobserwowano u myszy¹⁴.

Inne działania dotyczące wątroby obejmowały:¹⁵

• Proliferację peroksysomów
• Eozynofilię

Te efekty obserwowano u myszy po dawkach 150 mg/kg masy ciała na dobę.

Oprócz działań dotyczących wątroby, w przewlekłej ekspozycji na permetrynę obserwowano szereg innych efektów:¹⁶

• Zmniejszenie jąder u samców myszy po dawkach 300 mg/kg masy ciała na dobę
• Proliferację komórek pęcherzykowych u samic myszy po dawkach 375 mg/kg masy ciała na dobę
• Ogniskowe zaburzenia we wzroście komórek nabłonkowych tarczycy samców szczurów przy 250 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmiany w nadnerczach oraz zmniejszony przyrost masy ciała u psów po dawkach 100 mg/kg masy ciała na dobę

Najmniejsze maksymalne dawki NOEL dla różnych objawów przewlekłych wynosiły 3-5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów i psów (zależnie od stosunku izomerów cis/trans). Najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) wynosiła 5 mg/kg masy ciała u psów przy stosunku izomerów 40:60¹⁷.

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania przedkliniczne wykazały, że permetryna nie wykazuje działania genotoksycznego. Istnieją pewne dowody na słabe działanie rakotwórcze u szczurów, jednak permetryna nie jest klasyfikowana jako substancja rakotwórcza u ludzi lub zwierząt¹⁸.

Wpływ na rozwój i reprodukcję

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na niewielki wpływ lub brak wpływu permetryny na rozwój i reprodukcję. Negatywne efekty obserwowano jedynie przy ekspozycji na bardzo duże dawki, które nie mają zastosowania w przypadku produktu leczniczego Permetryna Scabinol¹⁹.

Implikacje dla bezpieczeństwa klinicznego

Kompleksowa ocena danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania permetryny wskazuje na wysoki profil bezpieczeństwa leku Permetryna Scabinol w postaci żelu o stężeniu 40 mg/g, szczególnie przy aplikacji miejscowej. Obserwowane działania toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie wyższych niż stosowane terapeutycznie, a przy podaniu miejscowym toksyczność ogólnoustrojowa była minimalna. Działania niepożądane ograniczały się głównie do miejscowego podrażnienia skóry i reakcji nadwrażliwości²⁰.