Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne odgrywają kluczową rolę w ocenie bezpieczeństwa i skuteczności substancji czynnych przed ich zastosowaniem u ludzi. W przypadku teryparatydu przeprowadzono szereg badań laboratoryjnych i na zwierzętach, oceniających m.in. jego potencjalne działanie genotoksyczne, teratogenne oraz kancerogenne. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania teryparatydu uzyskane w warunkach przedklinicznych.¹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania genotoksyczności teryparatydu, z wykorzystaniem standardowego zestawu testów, nie wykazały potencjału genotoksycznego tej substancji. Oznacza to, że teryparatyd nie wykazuje właściwości uszkadzających materiał genetyczny komórek i nie prowadzi do mutacji, które mogłyby zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów poprzez mechanizmy związane z uszkodzeniem DNA.²

Wpływ na rozwój płodu i teratogenność

Badania teratogenności przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy i króliki) nie wykazały działania teratogennego teryparatydu. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt.³

Wpływ teryparatydu na przebieg ciąży i rozwój płodów różnił się w zależności od gatunku zwierząt:

• Szczury i myszy – nie zaobserwowano znaczącego wpływu teryparatydu na ciężarne samice szczurów i myszy, którym podawano substancję w szerokim zakresie dawek dobowych od 30 do 1000 µg/kg masy ciała.⁴
• Króliki – u ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 µg/kg masy ciała, zaobserwowano resorpcję płodu oraz zmniejszenie liczebności miotu. Ta różnica w reakcji na teryparatyd między królikami a gryzoniami wynika prawdopodobnie ze znacznie większej wrażliwości królików na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi.⁵

Potencjał kancerogenny

Badania potencjału kancerogennego teryparatydu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, uzyskując odmienne wyniki zależne od gatunku:

• Szczury – u szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano teryparatyd we wstrzyknięciach, zaobserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości oraz zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka. Efekt ten był prawdopodobnie wynikiem zmian aktywności genów. Co istotne, teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych typów nowotworów u szczurów.⁶
• Małpy – u operacyjnie pozbawionych jajników małp, którym podawano teryparatyd przez okres 18 miesięcy, nie stwierdzono przypadków guzów kości zarówno podczas leczenia, jak i przez kolejne 3 lata po jego zakończeniu.⁷

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne danych dotyczących występowania kostniakomięsaka u szczurów jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na znaczące różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. Ponadto, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym, nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka u pacjentów leczonych teryparatydem.⁸

Farmakokinetyka w modelach zwierzęcych

W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt parathormonu (PTH) z głównym układem odpowiedzialnym za jego metabolizm, czyli komórkami Kupffera. Prowadzi to do zmniejszenia klirensu PTH(1-84), co może wpływać na farmakokinetykę teryparatydu w warunkach zaburzenia funkcji wątroby.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące teryparatydu dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed rozpoczęciem badań klinicznych u ludzi. Wykazały one brak potencjału genotoksycznego oraz teratogennego, z wyjątkiem specyficznej toksyczności obserwowanej u ciężarnych królików, wynikającej z ich szczególnej wrażliwości na wpływ PTH na gospodarkę wapniową. Mimo obserwacji występowania kostniakomięsaka u szczurów, dane z badań na naczelnych oraz obserwacje kliniczne u ludzi wskazują na niskie ryzyko tego typu powikłań u pacjentów leczonych teryparatydem.¹⁰