Właściwości farmakodynamiczne
Osteoteri 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne teryparatydu

Teryparatyd, będący składnikiem produktu leczniczego Osteoteri, jest lekiem stosowanym w terapii osteoporozy, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na homeostazę wapnia, hormonów przytarczyc i ich analogów (kod ATC: H05 AA02). Teryparatyd ma budowę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu i jest wytwarzany syntetycznie.¹

Mechanizm działania

Endogenny parathormon (PTH) o strukturze 84 aminokwasów stanowi główny czynnik regulujący metabolizm wapnia i fosforanów zarówno w tkance kostnej, jak i w nerkach. Teryparatyd, jako aktywny fragment endogennego ludzkiego parathormonu (1-34), pełni kluczową rolę w fizjologicznej regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej poprzez:²

• Bezpośrednie pobudzanie komórek kościotwórczych (osteoblastów)
• Pośrednie zwiększanie wchłaniania wapnia w jelitach
• Nasilanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych
• Zwiększanie wydalania fosforanów przez nerki

Działania farmakodynamiczne

Teryparatyd wykazuje anaboliczne działanie na tkankę kostną poprzez wspieranie procesu tworzenia się kości. Jego wpływ na układ kostny jest ściśle uzależniony od przebiegu ekspozycji ogólnoustrojowej. Podawanie teryparatydu raz na dobę prowadzi do zwiększonego odkładania się nowej tkanki kostnej zarówno na powierzchni warstwy beleczkowej, jak i korowej. Dzieje się to dzięki silniejszemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów, co korzystnie wpływa na bilans kostny.³

Skuteczność kliniczna

Czynniki ryzyka osteoporozy

Identyfikacja pacjentów o podwyższonym ryzyku złamań osteoporotycznych, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia teryparatydem, powinna uwzględniać niezależne czynniki ryzyka:⁴

• Mała gęstość mineralna kości (BMD)
• Zaawansowany wiek
• Wcześniejsze złamania
• Złamania szyjki kości udowej u członków rodziny
• Zwiększona przebudowa kości
• Niski indeks masy ciała (BMI)

Szczególnie wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą indukowaną glikokortykosteroidami, u których wystąpiło już złamanie kości lub stwierdzono współwystępowanie wielu czynników ryzyka, takich jak:⁵

• Mała gęstość mineralna kości (np. wskaźnik T score ≤−2)
• Długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach (np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy)
• Choroba podstawowa o dużej intensywności
• Mała aktywność hormonów płciowych

Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym

Kluczowe badanie kliniczne teryparatydu obejmowało 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W momencie rozpoczęcia badania 90% pacjentek przebyło wcześniej co najmniej jedno złamanie kręgu, a średnia gęstość mineralna kości (BMD) w kręgach wynosiła 0,82 g/cm² (wartość wskaźnika T-score= -2,6). Wszystkim uczestniczkom badania podawano suplementację wapnia (1000 mg/dobę) i witaminy D (minimum 400 IU/dobę).⁶

Leczenie teryparatydem przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazało statystycznie istotne zmniejszenie częstości złamań. Aby zapobiec jednemu lub więcej nowym złamaniom kręgów, konieczne było leczenie 11 kobiet przez średni okres 19 miesięcy.⁷

Szczegółowe wyniki dotyczące częstości występowania złamań u kobiet w wieku pomenopauzalnym przedstawiono w poniższej tabeli:

Po średnio 19 miesiącach leczenia odnotowano istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p<0,001).<sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p8

Postępowanie po leczeniu – badanie obserwacyjne

Po zakończeniu leczenia teryparatydem 1262 kobiety, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego, którego podstawowym celem było zebranie danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku. W trakcie okresu obserwacyjnego dopuszczalne było stosowanie innych metod leczenia osteoporozy zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu terapii teryparatydem zaobserwowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek z co najmniej jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z grupą placebo.⁹

Badanie teryparatydu u kobiet z zaawansowaną osteoporozą

W otwartym badaniu uczestniczyło 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich 3 lat wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości. Warto podkreślić, że 83% pacjentek stosowało wcześniej leczenie przeciwosteoporotyczne. Terapia teryparatydem trwała do 24 miesięcy.¹⁰

Po 24 miesiącach terapii zaobserwowano następujące zmiany gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) w stosunku do wartości wyjściowych:¹¹

• Odcinek lędźwiowy kręgosłupa: +10,5%
• Kość biodrowa: +2,6%
• Szyjka kości udowej: +3,9%

W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia zanotowano dalszy przyrost BMD wynoszący:

• Odcinek lędźwiowy kręgosłupa: +1,4%
• Kość biodrowa: +1,2%
• Szyjka kości udowej: +1,6%

Porównanie teryparatydu z ryzedronianem

W 24-miesięcznym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy 4 z randomizacją wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Pacjentki losowo przydzielono do grupy otrzymującej teryparatyd (n=680) lub doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień (n=680). Średni wiek uczestniczek wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów – 2. Istotne jest, że 57,9% pacjentek otrzymywało wcześniej leczenie bisfosfonianami, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy.¹²

Badanie ukończyło 1013 (74,5%) pacjentek. Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykoidu wyniosła 474,3 (66,2) mg w grupie teryparatydu i 898,0 (100,0) mg w grupie ryzdronianu. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę).¹³

Wyniki badania wykazały, że częstość występowania nowych złamań kręgów była istotnie niższa w grupie teryparatydu (5,4%) w porównaniu z grupą ryzdronianu (12,0%), przy ryzyku względnym wynoszącym 0,44 (95% CI: 0,29-0,68; p<0,0001). Skumulowana częstość występowania łącznych złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) również była niższa w grupie teryparatydu (4,8%) w porównaniu z grupą ryzdronianu (9,8%), przy współczynniku ryzyka 0,48 (95% CI: 0,32-0,74; p=0,0009).<sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydem i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p14

Osteoporoza u mężczyzn

Skuteczność teryparatydu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (potwierdzoną niskim porannym stężeniem wolnego testosteronu lub podwyższonym stężeniem FSH/LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W momencie rozpoczęcia badania średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. U 35% pacjentów stwierdzono złamania kręgów, a u 59% – złamania pozakręgowe.¹⁵

Wszyscy uczestnicy otrzymywali suplementację wapniem (1000 mg/dobę) oraz witaminą D (minimum 400 IU/dobę). Wskaźnik BMD kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł już w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5% i 1% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.¹⁶

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów

Skuteczność teryparatydu oceniono w pierwszej 18-miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem leku porównawczego (alendronian w dawce 10 mg/dobę). W badaniu uczestniczyło 428 mężczyzn i kobiet długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez minimum 3 miesiące). Na początku badania u 28% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszyscy uczestnicy otrzymywali suplementację wapniem (1000 mg/dobę) i witaminą D (800 IU/dobę).¹⁷

W badaniu uczestniczyły trzy grupy pacjentów:¹⁸

1. Kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277):
   • Średni wiek: 61 lat
   • Średnia wartość wskaźnika T-score dla BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa: −2,7
   • Mediana dawki prednizonu: 7,5 mg/dobę
   • 34% pacjentek miało co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne radiologicznie
2. Kobiety w okresie przedmenopauzalnym (N=67):
   • Średni wiek: 37 lat
   • Średnia wartość wskaźnika T-score dla BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa: −2,5
   • Mediana dawki prednizonu: 10 mg/dobę
   • 9% pacjentek miało co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne radiologicznie
3. Mężczyźni (N=83):
   • Średni wiek: 57 lat
   • Średnia wartość wskaźnika T-score dla BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa: −2,2
   • Mediana dawki prednizonu: 10 mg/dobę
   • 24% pacjentów miało co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne radiologicznie

Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. Po tym okresie wykazano, że stosowanie teryparatydu w porównaniu z alendronianem spowodowało istotnie większe zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej:<sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2%) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4%) (p<0,001). Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6%) w porównaniu z alendronianem (2,2%) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7%) w porównaniu z alendronianem (2,1%) (p19

• Odcinek lędźwiowy kręgosłupa: 7,2% vs 3,4% (p<0,001)
• Kość biodrowa: 3,6% vs 2,2% (p<0,01)
• Szyjka kości udowej: 3,7% vs 2,1% (p<0,05)

W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej dodatkowo zwiększyła się o 1,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 0,9% w kości biodrowej i 0,4% w szyjce kości udowej.²⁰

Analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa po 36 miesiącach leczenia wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7%) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z zaledwie 3 pacjentami z grupy stosującej teryparatyd (1,7%) (p=0,01). Ponadto złamania pozakręgowe wystąpiły u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0%) w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5%) leczonej teryparatydem (p=0,84).²¹

U kobiet w okresie przedmenopauzalnym zaobserwowano istotnie większe zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian:<sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U kobiet w okresie przedmenopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2% w porównaniu −1,9%; p22

• Lędźwiowa część kręgosłupa: +4,2% vs -1,9% (p<0,001)
• Kość biodrowa: +3,8% vs +0,9% (p=0,005)

Należy jednak podkreślić, że pomimo korzystnego wpływu na gęstość mineralną kości, nie wykazano istotnego wpływu terapii na częstość złamań kości w tej grupie pacjentek.²³