Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzaran

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego olanzapiny obejmowała szereg badań dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, potencjału teratogennego oraz mutagennego i rakotwórczego. Badania te dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i praktyki medycznej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano charakterystyczne dla silnych leków neuroleptycznych objawy u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny występowały typowe objawy takie jak zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Obliczona średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt obserwowano kliniczne objawy w postaci uspokojenia polekowego, ataksji, drżeń, przyspieszenia czynności serca, utrudnionego oddychania, zwężenia źrenic oraz jadłowstrętu. Z kolei u małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na myszach (do 3 miesięcy), szczurach i psach (do 1 roku). Głównymi obserwowanymi objawami były: zahamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem obserwowano rozwój tolerancji na efekt hamowania czynności OUN. Przy podawaniu dużych dawek olanzapiny notowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, podczas gdy u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Istotne jest, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12 do 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie wykazuje działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano pewne zaburzenia w funkcjonowaniu układu rozrodczego. U szczurów obserwowano uspokojenie polekowe, które przejawiało się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁸

Cykle płciowe u samic szczurów były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada trzykrotności maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Parametry dotyczące reprodukcji u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁹

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego olanzapiny w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Znaczenie badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na ogólny profil bezpieczeństwa olanzapiny, który charakteryzuje się głównie działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, efektami przeciwcholinergicznymi oraz wpływem na układ hormonalny związanym z podwyższonym poziomem prolaktyny. Zaobserwowano również odwracalne zmiany w parametrach hematologicznych przy wysokich dawkach leku. Istotne jest, że olanzapina nie wykazywała działania mutagennego, teratogennego ani rakotwórczego w przeprowadzonych badaniach, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do lecznictwa.¹³