Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do grupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Jest to substancja wykazująca wielokierunkowe działanie farmakologiczne, co determinuje jej szerokie zastosowanie w psychiatrii jako leku przeciwpsychotycznego, przeciwmaniakalnego oraz stabilizującego nastrój.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się szerokim spektrum powinowactwa do różnych układów receptorowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania przedkliniczne wykazały, że substancja ta wiąże się z wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) z następującymi receptorami:²

• Serotoninowymi: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowymi: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznymi receptorami muskarynowymi: M1-M5
• Adrenergicznymi: α1
• Histaminowymi: H1

Co istotne z perspektywy mechanizmu działania przeciwpsychotycznego, badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych. Profil wiązania receptorowego obserwowany w badaniach in vitro został potwierdzony w testach farmakologicznych in vivo.³

Selektywność działania olanzapiny

Istotną cechą olanzapiny wyróżniającą ją na tle innych leków przeciwpsychotycznych jest stosunek powinowactwa do receptorów serotoninowych i dopaminowych. Badania in vitro wykazały większe powinowactwo olanzapiny do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Ta przewaga została również potwierdzona w badaniach in vivo, gdzie obserwowano większą aktywność wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2.⁴

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dodatkowych dowodów na selektywny charakter działania olanzapiny w obrębie układu dopaminergicznego. Lek ten selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne. Ta selektywność tłumaczy mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z zaburzeniami motorycznymi w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁵

Obserwacje te znajdują potwierdzenie w badaniach behawioralnych, gdzie olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Interesującą cechą olanzapiny, odróżniającą ją od innych leków przeciwpsychotycznych, jest również zwiększanie odpowiedzi w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁶

Badania obrazowe receptorów

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowania receptorowego dostarczyły cennych informacji na temat działania olanzapiny w warunkach klinicznych. W badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę doustną 10 mg olanzapiny, zaobserwowano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań laboratoryjnych i potwierdza unikalny profil receptorowy olanzapiny.⁷

Uzupełnieniem tych informacji są wyniki badania z użyciem tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzonego u pacjentów chorych na schizofrenię. Badanie to wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami reagującymi na leczenie innymi lekami przeciwpsychotycznymi lub rysperydonem. Stopień wysycenia receptorów D2 przez olanzapinę był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną – atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o wyjątkowo niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań kontrolowanych środkiem porównawczym, obejmujących łącznie ponad 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny. Lek powodował większą poprawę zarówno w zakresie objawów negatywnych, jak i pozytywnych w porównaniu z komparatorami.⁹

Szczególnie istotnym aspektem działania olanzapiny jest jej wpływ na objawy depresyjne towarzyszące schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne (średnia początkowa wartość w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6), przeprowadzono drugorzędną analizę prospektywną. Wykazała ona statystycznie istotną (P=0,001) przewagę olanzapiny (-6,0) nad haloperydolem (-3,1) w zakresie poprawy nastroju.¹⁰

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. W badaniach klinicznych dotyczących epizodów manii lub epizodów mieszanych w zaburzeniach dwubiegunowych po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem semisodu (diwalproeks).¹¹

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina charakteryzowała się porównywalną skutecznością mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹²

W leczeniu skojarzonym z litem lub walproinianem, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg u pacjentów leczonych wcześniej tymi lekami stabilizującymi nastrój przez co najmniej 2 tygodnie przynosiło znaczącą korzyść terapeutyczną. Po 6 tygodniach terapii skojarzonej uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem.¹³

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom zaburzeń dwubiegunowych

Olanzapina została przebadana również w kontekście zapobiegania nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których uzyskano remisję po leczeniu olanzapiną, i których następnie losowo przydzielono do grup otrzymujących olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym – czasie do nawrotu choroby dwubiegunowej. Dodatkowo, olanzapina skuteczniej zapobiegała nawrotom zarówno manii, jak i depresji w porównaniu z placebo.¹⁴

W drugim 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie stwierdzono statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P=0,055).¹⁵

W dłuższej, 18-miesięcznej obserwacji pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo walproinianem w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom zaburzeń dwubiegunowych definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych. Dostępne są wyniki badań skuteczności w leczeniu schizofrenii (trwających 6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (trwających 3 tygodnie), przeprowadzonych z udziałem mniej niż 200 nastolatków w wieku od 13 do 17 lat.¹⁷

W badaniach tych stosowano zmienną dawkę olanzapiny, rozpoczynając od 2,5 mg i dochodząc maksymalnie do 20 mg na dobę. Chociaż wykazano skuteczność leku w tej grupie wiekowej, to zastosowanie olanzapiny wiązało się z istotnymi zmianami metabolicznymi. Nastolatki leczone olanzapiną osiągały znacząco większy przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi.¹⁸

Co więcej, wielkość zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, była większa u młodzieży niż u pacjentów dorosłych. Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji.¹⁹

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się działania terapeutycznego oraz długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co istotnie utrudnia formułowanie jednoznacznych rekomendacji dotyczących przewlekłego stosowania leku u pacjentów pediatrycznych.²⁰