Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapina Viatris

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmowały szereg testów oceniających toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na rozrodczość, działanie mutagenne oraz potencjał rakotwórczy. Zgromadzone dane dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny obserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Manifestowały się one zmniejszeniem aktywności, śpiączką, drżeniami, drgawkami klonicznymi, ślinieniem oraz zahamowaniem przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej (LD50) została określona na poziomie około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów zaobserwowano dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u tych zwierząt obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, wysilone oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. Natomiast u małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała wywoływały prostrację, a dawki wyższe prowadziły do stanu półświadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie przeciwcholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących we krwi leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Mimo tych zmian, nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Warto podkreślić, że w tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Pomimo wystąpienia cytopeniii u psów, nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na czynności rozrodcze

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże u szczurów sedacja manifestowała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada 3-krotności dawki maksymalnej stosowanej u człowieka. Parametry czynności rozrodczych szczurów ulegały zmianom po dawce 3 mg/kg masy ciała (9-krotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szerokiemu zakresowi testów standardowych oceniających potencjał mutagenny i klastogenny. Przeprowadzone badania obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Potencjalne działanie rakotwórcze olanzapiny oceniano w badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego olanzapiny

Badania przedkliniczne olanzapiny dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Przeprowadzone testy obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ hematologiczny, procesy rozrodcze, a także potencjał mutagenny i rakotwórczy. Zidentyfikowane działania niepożądane wykazywały w większości przypadków zależność od dawki i były w znacznej mierze odwracalne. Działania obserwowane u zwierząt doświadczalnych występowały najczęściej przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹²

Najważniejsze obserwacje dotyczyły wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, działania przeciwcholinergicznego, zaburzeń hematologicznych oraz wpływu na układ hormonalny i rozrodczy. Warto podkreślić brak działania teratogennego, mutagennego i rakotwórczego olanzapiny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tego leku.¹³