Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa moksyfloksacyny przeprowadzono szereg testów oceniających wpływ na różne układy narządowe, potencjał genotoksyczny, fototoksyczność, kardiotoksyczność oraz wpływ na rozwój. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji, które pozwalają ocenić profil bezpieczeństwa moksyfloksacyny w warunkach klinicznych.¹

Wpływ na układy narządowe

Badania przedkliniczne wykazały, że moksyfloksacyna wywiera wpływ na układ krwiotwórczy u szczurów i małp, powodując niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi. Podobnie jak inne chinolony, moksyfloksacyna wykazała działanie hepatotoksyczne u różnych gatunków zwierząt. U szczurów, małp i psów zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnienie wodniczkowe hepatocytów. Należy podkreślić, że u małp obserwowano również działanie neurotoksyczne przejawiające się drgawkami.² Istotne jest, że wszystkie powyższe objawy toksyczności obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub podczas długotrwałego leczenia, co zwiększa margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.³

Potencjał genotoksyczny i karcinogenny

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro przeprowadzonych z użyciem bakterii oraz komórek ssaków. Mechanizm tego działania można wyjaśnić oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w wysokich stężeniach na topoizomerazę II w komórkach ssaków.⁴ Na podstawie wyników badań ustalono istnienie stężenia progowego decydującego o genotoksyczności. Istotne jest, że testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych moksyfloksacyny, mimo zastosowania bardzo dużych dawek leku.⁵ Pozwala to na zapewnienie wystarczającego marginesu bezpieczeństwa dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Badania inicjacja-promocja przeprowadzone na szczurach nie wykazały potencjału karcinogennego moksyfloksacyny.⁶

Ocena fotoreaktywności

W przeciwieństwie do wielu innych chinolonów, które mogą wykazywać właściwości fototoksyczne, fotomutagenne i fotokarcinogenne, moksyfloksacyna została poddana szczegółowym badaniom, które nie wykazały takich właściwości. W ramach obszernego programu badawczego, obejmującego testy in vitro i in vivo, udowodniono brak właściwości fototoksycznych i fotogenotoksycznych moksyfloksacyny.⁷ Jest to istotna przewaga moksyfloksacyny nad innymi chinolonami, które w identycznych warunkach badawczych wykazywały takie właściwości.

Potencjalna kardiotoksyczność

Moksyfloksacyna w wysokich dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.⁸ Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach wykazały, że doustne podanie dawek wyższych niż 90 mg/kg masy ciała (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) powodowało wydłużenie odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca.⁹ Zaburzenia rytmu serca w postaci komorowych zaburzeń rytmu zaobserwowano dopiero po dożylnym podaniu bardzo wysokich skumulowanych dawek, 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała), co odpowiadało stężeniu w surowicy krwi 200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne). Co istotne, zaburzenia te miały charakter przemijający i nie zagrażały życiu.^{Wpływ na tkankę chrzęstną}

Charakterystycznym dla chinolonów działaniem niepożądanym jest uszkodzenie chrząstek w dużych, obciążonych stawach u niedojrzałych zwierząt.¹¹ W przypadku moksyfloksacyny najniższe dawki doustne, które wykazywały toksyczny wpływ na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie wyższe (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (przy założeniu masy ciała pacjenta 50 kg). Stężenia w surowicy były przy tym 2-3-krotnie wyższe niż maksymalne stężenie terapeutyczne.¹²

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych oceniających wpływ moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej, przeprowadzonych na szczurach i małpach (powtarzane dawki przez 6 miesięcy), nie stwierdzono toksycznego oddziaływania na oko.¹³ Natomiast u psów wysokie dawki podawane doustnie (60 mg/kg masy ciała), po których stężenie w osoczu osiągało wartość ≥20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie, a w pojedynczych przypadkach atrofię siatkówki.¹⁴

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące rozmnażania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy) wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko.¹⁵ Badania przeprowadzone na szczurach (zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym) oraz małpach (po podaniu doustnym) nie wykazały działania teratogennego ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny.¹⁶

U króliczych płodów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek (20 mg/kg masy ciała podawanych dożylnie), które powodowały ciężką toksyczność u samic.¹⁷ U małp i królików stężenia moksyfloksacyny w surowicy odpowiadające poziomowi stężeń terapeutycznych u ludzi powodowały zwiększenie liczby poronień.¹⁸

W badaniach na szczurach, po podaniu moksyfloksacyny w dawkach 63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna (wyrażona w mg/kg masy ciała) i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy płodu – wpływ na rozwój płodu objawiający się niższą masą urodzeniową¹⁹
• Zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży – częstsze występowanie poronień i resorpcji płodów²⁰
• Nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży – opóźnienie porodu²¹
• Zwiększona spontaniczna aktywność u potomstwa obu płci – zmiany behawioralne u młodych osobników²²