Właściwości farmakokinetyczne
Moreme 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku bupropionu, substancji czynnej preparatu MOREME, obejmują złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz jego metabolitów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych, z uwzględnieniem specyfiki postaci farmaceutycznej o zmodyfikowanym uwalnianiu.¹

Wchłanianie bupropionu

Po doustnym podaniu 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynoszące około 160 ng/ml osiągane jest po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. W przypadku treohydrobupropionu Cmax w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, a wartość AUC jest około 5-krotnie większa. Stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu.²

Maksymalne stężenie w osoczu metabolitów bupropionu osiągane jest w różnym czasie: hydroksybupropionu po 7 godzinach, a treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu po 8 godzinach. Należy podkreślić, że wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym.³

Całkowita biodostępność bupropionu nie została w pełni określona, jednakże dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu. Co istotne, podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu podczas posiłku nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej.⁴

Dystrybucja bupropionu

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Zarówno bupropion, jak i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu: bupropion w 84%, hydroksybupropion w 77%, natomiast treohydrobupropion w 42%.⁵

Badania wykazały, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Dodatkowo, badania na modelach zwierzęcych dokumentują zdolność bupropionu i jego aktywnych metabolitów do przenikania przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Potwierdzają to również badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej przeprowadzone u zdrowych ochotników, które wykazały, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (w przybliżeniu 25% przy dawkowaniu 150 mg dwa razy na dobę).⁶

Metabolizm bupropionu

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity:⁷

• Hydroksybupropion – główny aktywny metabolit
• Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion – aminoalkoholowe izomery

Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są duże lub nawet większe niż stężenie bupropionu. Aktywne metabolity są dalej przekształcane do form nieaktywnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i następnie wydalane z moczem.⁸

Badania in vitro wykazały, że bupropion jest metabolizowany do hydroksybupropionu głównie przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 uczestniczą w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. Z kolei powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, co odbywa się bez udziału izoenzymów cytochromu P450.⁹

Warto zaznaczyć, że nie badano potencjału hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Natomiast wykazano, że bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, przy czym wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM.¹⁰

Choć bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania, to u ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.¹¹

Eliminacja bupropionu

Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie bupropionu (doustna dawka 200 mg 14C-bupropionu) wykazały, że 87% dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, natomiast 10% z kałem. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła jedynie 0,5%, co potwierdza wysoki stopień metabolizmu bupropionu. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako aktywne metabolity.¹²

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. W przypadku metabolitów, okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji jest podobny i wynosi około 20 godzin, natomiast okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są znacząco dłuższe i wynoszą odpowiednio 37 i 33 godziny.¹³

Wartości AUC w stanie stacjonarnym dla metabolitów treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów osiągany jest w ciągu 8 dni.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dochodzić do zmniejszonego wydalania bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie między pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, choć zaobserwowano większe zróżnicowanie międzyosobnicze.¹⁷

U pacjentów z ciężką marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹⁸

• Bupropion: istotnie większe Cmax i AUC (odpowiednio o około 70% i 3-krotnie) oraz dłuższy średni okres półtrwania (o około 40%) w porównaniu do zdrowych ochotników
• Hydroksybupropion: mniejsza średnia wartość Cmax (o około 70%), tendencja zwyżkowa średniej wartości AUC (o około 30%), opóźniony środkowy Tmax (o około 20 godzin) oraz dłuższe średnie wartości okresów półtrwania (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników
• Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion: tendencja zniżkowa średniej wartości Cmax (o około 30%), tendencja zwyżkowa średniej wartości AUC (o około 50%), opóźniony środkowy Tmax (o około 20 godzin) oraz dłuższy średni okres półtrwania (około dwukrotnie) w porównaniu do zdrowych ochotników

Powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych mogą prowadzić do istotnie większej ekspozycji na bupropion i jego metabolity u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Natomiast inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej sugerowało większy stopień akumulacji bupropionu i jego metabolitów u pacjentów starszych.²⁰

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji między pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości na lek u osób starszych.²¹

Interakcje z alkoholem

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin). Ten efekt może potencjalnie zmieniać profil farmakokinetyczny leku i prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.²²