Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, klasyfikowany kodem ATC: R03DC03. Stanowi aktywny związek, który po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność w stosunku do receptora CysLT1 (receptora leukotrienów cysteinylowych typu 1).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory prozapalne łączą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), które występują w drogach oddechowych człowieka (głównie w komórkach mięśni gładkich oraz makrofagach) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku).²

Leukotrieny cysteinylowe odgrywają istotną rolę w patofizjologii astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie leukotrieny powodują:³

• Skurcz oskrzeli – znaczące zwężenie dróg oddechowych
• Zwiększone wydzielanie śluzu – prowadzące do obturacji dróg oddechowych
• Zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych – przyczyniającą się do obrzęku błony śluzowej
• Napływ eozynofilów – nasilający reakcję zapalną

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT uwalniane są z błony śluzowej po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej. Leukotrieny te są bezpośrednio związane z objawami alergicznego nieżytu nosa. Testy prowokacji wewnątrznosowej z użyciem CysLT wykazały zwiększenie oporu w drogach nosowych, co manifestuje się objawami niedrożności nosa.⁴

Wpływ montelukastu na parametry oddechowe

Badania kliniczne wykazały, że montelukast skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 już przy dawkach 5 mg. Działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 2 godzin po przyjęciu doustnym leku. Co istotne, montelukast nasilał działanie rozszerzające oskrzela β-agonistów.⁵

Montelukast hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego ekspozycją na alergen. W porównaniu z placebo, lek zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i dzieci. Badania wykazały również istotne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie) i we krwi obwodowej, co przekładało się na klinicznie istotną poprawę kontroli astmy.⁶

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W badaniach z udziałem osób dorosłych montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował:⁷

• Znaczącą poprawę mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) – zmiana o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo względem wartości początkowej
• Istotne zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 L/min w porównaniu z 3,3 L/min w grupie placebo względem wartości początkowej
• Znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o -26,1% w grupie montelukastu i -4,6% w grupie placebo względem wartości początkowej

Poprawa objawów astmy zgłaszanych przez pacjentów, zarówno dziennych jak i nocnych, była znacząco większa w grupie otrzymującej montelukast w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.⁸

Montelukast w terapii skojarzonej

Badania kliniczne u dorosłych wykazały, że montelukast może skutecznie zwiększać kliniczne działanie wziewnych kortykosteroidów. Procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu wziewnego z montelukastem w porównaniu do samego beklometazonu wynosiła:⁹

• Dla FEV1: 5,43% przy terapii skojarzonej vs 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• Dla zużycia β-agonisty: -8,70% przy terapii skojarzonej vs 2,64% przy monoterapii beklometazonem

Porównanie montelukastu z kortykosteroidami wziewnymi

W porównaniu z beklometazonem wziewnym (200 μg dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast zapewniał szybszą początkową reakcję na leczenie. Jednakże podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon wziewny wykazał większą średnią skuteczność terapeutyczną:¹⁰

• Procentowa zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Warto jednak zaznaczyć, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano podobną reakcję kliniczną jak w przypadku beklometazonu. Około 42% pacjentów przyjmujących montelukast osiągnęło poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie beklometazonu taki efekt obserwowano u 50% pacjentów.¹¹

Skuteczność w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

Przeprowadzono specjalne badanie kliniczne oceniające skuteczność montelukastu w leczeniu objawowego sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą oraz współistniejącym sezonowym alergicznym nieżytem nosa. W badaniu tym montelukast w postaci tabletek 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie istotną poprawę w zakresie wyniku w skali Daily Rhinitis Symptoms (dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa) w porównaniu z placebo.¹²

Wskaźnik ten stanowi średnią z dwóch ocen:

• Daytime Nasal Symptoms – objawy dotyczące nosa występujące w ciągu dnia, takie jak przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie oraz swędzenie nosa
• Nightime Symptoms – objawy występujące w nocy, obejmujące przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz liczba przebudzeń w ciągu nocy

Zarówno według ogólnej oceny pacjentów, jak i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znacząca w porównaniu z placebo.¹³

Skuteczność u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę znacząco poprawiał parametry czynności układu oddechowego w porównaniu z placebo:¹⁴

• Zmiana FEV1: 8,71% dla montelukastu vs 4,16% dla placebo względem wartości początkowej
• Zmiana porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR): 27,9 L/min dla montelukastu vs 17,8 L/min dla placebo względem wartości początkowej
• Zmiana zużycia doraźnie podawanego β-agonisty: -11,7% dla montelukastu vs +8,2% dla placebo względem wartości początkowych

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje skuteczność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli, co potwierdzono w 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dorosłych oraz w krótkotrwałym badaniu u dzieci.¹⁵

Ochronne działanie montelukastu na drogi oddechowe utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania u dorosłych. W obu badaniach efekt terapeutyczny oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:¹⁷

• Zmiana FEV1: 8,55% dla montelukastu vs -1,74% dla placebo względem wartości początkowej
• Zmiana całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% dla montelukastu vs 2,09% dla placebo względem wartości początkowej

Te wyniki wskazują, że montelukast jest szczególnie skuteczny w tej specyficznej grupie pacjentów, u których współwystępowanie nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy może prowadzić do trudniejszej kontroli astmy.