Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Miglustat

Dane przedkliniczne dotyczące miglustatu opierają się na szeregu badań toksykologicznych, onkogenności, genotoksyczności oraz badań wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Pozwalają one na ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Ogólne działania niepożądane w badaniach przedklinicznych

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano wspólne działania niepożądane, do których należały przede wszystkim zmniejszenie masy ciała oraz biegunka. Przy większych dawkach obserwowano również uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego manifestujące się nadżerkami i owrzodzeniami. Inne działania niepożądane, które wystąpiły po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie kliniczne, obejmowały:²

• Zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków
• Zmiany aktywności aminotransferaz
• Wakuolizacja tarczycy i trzustki
• Zaćma
• Nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów

Wymienione zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do ogólnego osłabienia organizmu zwierząt.³

Badania potencjału onkogennego

Badania na szczurach

W badaniach prowadzonych przez 2 lata na szczurach szczepu Sprague-Dawley, miglustat był podawany do żołądka przez zgłębnik samcom i samicom w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę. U samców szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków. Zjawisko to występowało we wszystkich badanych grupach dawkowania, w tym w grupie otrzymującej najniższą dawkę, której ekspozycja układowa była porównywalna lub niższa niż ekspozycja u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę (na podstawie wartości AUC0-∞). Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (NOEL). Co istotne, efekt ten nie wykazywał zależności od dawki.⁴

Dodatkowe badania mechanistyczne wykazały, że mechanizm odpowiedzialny za te zmiany jest swoisty dla szczurów i prawdopodobnie mało istotny z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u ludzi. U samców i samic szczurów nie stwierdzono związanego z leczeniem miglustatem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów.⁵

Badania na myszach

W badaniach prowadzonych przez 2 lata na myszach szczepu CD1, miglustat był podawany do żołądka przez zgłębnik samcom i samicom w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (dawkę zmniejszono po pół roku badania). Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci. Biorąc pod uwagę wartości w mg/kg/dobę skorygowane względem różnic wydalania z kałem, dawki te były odpowiednio 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę).⁶

Nowotwory jelita grubego występowały sporadycznie we wszystkich grupach dawkowania, jednak statystycznie istotny wzrost częstości ich występowania odnotowano tylko w grupie otrzymującej najwyższą dawkę. Nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego znaczenia tego mechanizmu dla ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów.⁷

Badania genotoksyczności

Miglustat został przebadany w standardowym zestawie testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne. Na podstawie tych badań stwierdzono, że substancja nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Dalsze badania wykazały zmiany we właściwościach spermy, obejmujące:⁹

• Zmniejszenie liczby plemników
• Zaburzenia ruchliwości plemników
• Nieprawidłową morfologię plemników

Wymienione zmiany były zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności. Efekty te występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, które były podobne do dawek stosowanych u pacjentów, ale wykazywały one odwracalność po zaprzestaniu podawania leku.¹⁰

W badaniach na zwierzętach miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka i płodu u szczurów i królików. Ponadto u królików obserwowano:¹¹

• Przedłużający się poród
• Zwiększone straty po implantacji
• Częstsze występowanie nieprawidłowości naczyniowych

Te działania można częściowo powiązać z toksycznością miglustatu u samic.¹²

W rocznym badaniu na samicach szczura zaobserwowano zmiany w laktacji. Mechanizm leżący u podstaw tego działania pozostaje nieznany.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące miglustatu wskazują na szereg potencjalnych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach. Najważniejsze z nich to wpływ na przewód pokarmowy (biegunka, uszkodzenia błony śluzowej), zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców (hiperplazja komórek Leydiga, zaburzenia spermatogenezy) oraz potencjalny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Pomimo obserwowanych zmian nowotworowych u gryzoni, mechanizmy odpowiedzialne za te efekty uznaje się za swoiste gatunkowo i prawdopodobnie mało istotne dla ludzi. W standardowych testach nie wykazano działania genotoksycznego miglustatu.