Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metamizole Kabi 500 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metamizolu sodowego obejmują szereg badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, analizujących toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa klinicznego Metamizole Kabi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań oceniających toksyczność metamizolu sodowego po wielokrotnym podaniu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat tolerancji leku oraz potencjalnych narządów docelowych dla toksyczności.²

Badania na szczurach

W badaniu toksyczności podprzewlekłej na szczurach nie zaobserwowano istotnych zmian w przewodzie pokarmowym. Parametry hematologiczne, takie jak liczba czerwonych krwinek i leukocytów, pozostawały w granicach normy. Odnotowano natomiast znaczne zmniejszenie wartości hematokrytu, hemoglobiny oraz objętości krwinek czerwonych. Co istotne, po zakończeniu podawania metamizolu nie zaobserwowano utrzymujących się zmian w parametrach hematologicznych.³

W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej szczury otrzymywały metamizol doustnie w dawkach 100-900 mg/kg masy ciała. Po 13 tygodniach podawania najwyższej dawki (900 mg/kg m.c.) zaobserwowano zwiększenie liczby retikulocytów oraz pojawienie się ciałek Heinza w erytrocytach.⁴

W badaniu toksyczności podostrej szczurom podawano metamizol dożylnie lub podskórnie przez 4 tygodnie w dawkach 50, 150 i 450 mg/kg m.c. Metamizol podawany podskórnie był dobrze tolerowany we wszystkich stosowanych dawkach, a jedyną odnotowaną nieprawidłowością była obecność ciałek Heinza w erytrocytach. W tej grupie, podobnie jak w grupie otrzymującej metamizol dożylnie w dawce 450 mg/kg m.c., zaobserwowano wzrost liczby retikulocytów.⁵

Badania na psach

Psy rasy beagle otrzymywały metamizol przez 6 miesięcy w dawkach od 30 do 600 mg/kg m.c. W zależności od dawki, począwszy od 300 mg/kg m.c., obserwowano niedokrwistość hemolityczną oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby. W badaniu histologicznym w wielu narządach zaobserwowano oznaki hemosyderozy, a nasilenie tych zmian było zależne od podawanej dawki.⁶

W 4-tygodniowym badaniu podostrej toksyczności podskórne oraz dożylne podawanie metamizolu w dawce 450 mg/kg m.c. powodowało u psów spadek masy ciała, wzrost liczby ciałek Heinza i retikulocytów, a także spadek wartości hematokrytu, hemoglobiny, liczby erytrocytów i leukocytów. Pod koniec badania odnotowano wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznikowego i fosfatazy alkalicznej we krwi.⁷

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Dostępne są badania dotyczące potencjału mutagennego metamizolu przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki są niejednoznaczne, a niekiedy sprzeczne, nawet w przypadku identycznych systemów testowych.⁸

Badania rakotwórczości wykazały, że metamizol nasila indukowane przez N’-nitrozodietyloaminę (DEN) zmiany nowotworowe w wątrobach szczurów, jednak sam nie inicjuje tych zmian i nie jest kompletnym czynnikiem rakotwórczym. Po 25 do 72 tygodniach podawania metamizolu odnotowano wzrost stężenia S-transferazy glutationowej (GST-P+) i zaobserwowano powstawanie zmian przednowotworowych. W średniookresowych testach biologicznych obie postacie metamizolu (o podobnej czystości A i B) wykazywały prawie identyczne działanie rakotwórcze na komórki wątroby.⁹

W dwóch z trzech długookresowych badań przeprowadzonych na myszach, przy podawaniu dużych dawek metamizolu zaobserwowano liczne gruczolaki komórek wątroby.¹⁰

Podawanie dużych dawek metamizolu jednocześnie z azotynem sodu lub podawanie produktu reakcji nitrowania metamizolu nie wykazało jego przezłożyskowego działania rakotwórczego.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne metamizolu po podaniu dużych dawek. U królików śmierć zarodków zaobserwowano już przy dawce dobowej 100 mg/kg m.c., która nie jest dawką śmiertelną dla matki. U szczurów obserwowano śmierć zarodków po podaniu dawek z zakresu śmiertelnego dla matki.¹²

Dawki dobowe powyżej 100 mg/kg m.c. prowadziły u szczurów do wydłużenia czasu trwania ciąży i upośledzenia przebiegu porodu, ze zwiększoną śmiertelnością zarówno matek, jak i młodych.¹³

Badania łożyska szczurów wykazały, że działanie metamizolu jest bardziej nasilone na początku ciąży, głównie na etapie rozwoju i różnicowania się łożyska.¹⁴

Badania nad płodnością u zwierząt wykazały nieznacznie obniżoną częstość zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców przy dawce przekraczającej 250 mg/kg m.c. na dobę. Płodność pokolenia F1 nie została upośledzona.¹⁵

Tolerancja farmakologiczna

Wykazano, że ogólne podawanie metamizolu indukuje antynocycepcję (działanie przeciwbólowe) zarówno u młodych, jak i dorosłych szczurów. W przypadku wielokrotnego podawania rozwija się tolerancja na antynocyceptywne działanie metamizolu, jak również tolerancja krzyżowa na takie działanie morfiny.¹⁶

Aktualne dane potwierdzają, że działanie przeciwbólowe metamizolu wiąże się z wpływem na endogenne systemy opioidowe, co ma istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmu jego działania oraz rozwoju tolerancji.¹⁷