Właściwości farmakokinetyczne losartanu potasowego

Losartan potasowy, substancja czynna produktu leczniczego Lorista, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku z organizmu, a także charakterystykę farmakokinetyczną w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Jednak podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (tzw. efekt pierwszego przejścia) znaczna ilość losartanu podlega biotransformacji, w wyniku której powstaje czynny metabolit – kwas karboksylowy oraz inne nieczynne metabolity. Ogólna biodostępność losartanu wynosi około 33%. Stężenia maksymalne w osoczu dla losartanu i jego czynnego metabolitu występują w różnym czasie – dla losartanu po około 1 godzinie, a dla czynnego metabolitu po 3-4 godzinach od podania.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi – w ≥99% są związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

Losartan podlega intensywnym procesom metabolicznym. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie przekształca się w jego czynny metabolit. Po podaniu losartanu potasu znakowanego izotopem węgla 14C (zarówno doustnie, jak i dożylnie), obieg znacznika radioaktywnego w osoczu jest związany głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Interesującym aspektem jest występowanie polimorfizmu metabolicznego – u około 1% badanych osób stwierdzono minimalny stopień przemiany losartanu do czynnego metabolitu, co może wpływać na skuteczność terapeutyczną leku u tych pacjentów.⁴

Eliminacja

Klirens osoczowy losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje znaczne różnice – dla losartanu wynosi około 600 ml/min, a dla jego czynnego metabolitu 50 ml/min. Podobnie klirens nerkowy losartanu (74 ml/min) jest wyższy niż jego czynnego metabolitu (26 ml/min). W procesie eliminacji drogą nerkową, po podaniu doustnym, w moczu w postaci niezmienionej wydalane jest około 4% dawki leku, a około 6% podanej dawki jest wydalane w postaci czynnego metabolitu.⁵

Farmakokinetyka losartanu ma charakter liniowy dla dawek nie przekraczających 200 mg podawanych doustnie. Stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, natomiast dla jego czynnego metabolitu 6 do 9 godzin. Podczas standardowego dawkowania 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej klinicznie kumulacji losartanu ani jego czynnego metabolitu w osoczu.⁶

Losartan i jego metabolity są eliminowane z organizmu dwoma głównymi drogami – z żółcią oraz z moczem. Po podaniu losartanu znakowanego izotopem 14C, rozkład wydalania różni się w zależności od drogi podania: przy podaniu doustnym około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu i 58% w kale, natomiast przy podaniu dożylnym wartości te wynoszą odpowiednio 43% i 50%.⁷

Farmakokinetyka losartanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu nie różni się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych z zachowaną funkcją nerek i wątroby.⁸

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce losartanu w zależności od płci. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu było nawet do dwóch razy większe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym. Interesującym jest fakt, że stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie wykazywało różnic między kobietami a mężczyznami, co może sugerować różnice w metabolizmie pierwszego przejścia leku u obu płci.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Stężenie losartanu w osoczu było około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu około 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Ten wzrost ekspozycji na lek i jego metabolit wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę losartanu zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę stężenie losartanu w osoczu nie ulega istotnym zmianom.¹¹
• U pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla losartanu jest około dwa razy większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹²
• Stężenie czynnego metabolitu w osoczu pozostaje niezmienione zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak i u pacjentów hemodializowanych.¹³

Warto podkreślić, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co należy uwzględnić w strategii leczenia pacjentów dializowanych.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne losartanu przeprowadzone u 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od ponad 1 miesiąca życia do 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawce wynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki), dostarczyły ważnych informacji o właściwościach leku w tej populacji.¹⁵

Uzyskane wyniki wskazują, że:

• Przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu zachodzi we wszystkich grupach wiekowych, co potwierdza występowanie aktywnych szlaków metabolicznych nawet u najmłodszych pacjentów.¹⁶
• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt, małych dzieci, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz młodzieży.¹⁷
• Parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazywały większe zróżnicowanie między grupami wiekowymi, przy czym różnice były statystycznie istotne szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą.¹⁸
• Ekspozycja na lek i jego metabolit była relatywnie większa u niemowląt i małych dzieci w porównaniu do pozostałych grup wiekowych, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁹