Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa lacydypiny

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla lacydypiny, antagonisty kanałów wapniowych, wykazały profil bezpieczeństwa charakterystyczny dla tej grupy leków, z działaniami niepożądanymi o charakterze odwracalnym, które były zgodne z przewidywanymi efektami farmakologicznymi obserwowanymi przy stosowaniu dużych dawek leków z tej grupy. ¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych na zwierzętach główne działania toksyczne lacydypiny obserwowano u szczurów i psów. U szczurów odnotowano zaparcia oraz u obu gatunków (szczury i psy) zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego i rozrost dziąseł. Wszystkie te efekty miały charakter odwracalny i były związane z farmakodynamicznym działaniem antagonistów wapnia podawanych w wysokich dawkach. ²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie stwierdzono działania toksycznego lacydypiny u ciężarnych samic szczurów i królików. ³ Jednakże w badaniu płodności i rozrodczości u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które występowało wyłącznie przy zastosowaniu dawek wywołujących toksyczność u matki. ⁴

Podczas stosowania wysokich dawek lacydypiny zaobserwowano wydłużenie okresu ciąży oraz zaburzenia przebiegu porodu. Efekt ten jest zgodny z ogólnie znanym działaniem antagonistów wapnia na mięśniówkę macicy. Antagoniści kanałów wapniowych wpływają na prawidłową kurczliwość mięśniówki gładkiej macicy podczas porodu, zmniejszając jej siłę skurczową, co może potencjalnie prowadzić do komplikacji porodowych. ⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego lacydypiny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie wykazano działania genotoksycznego badanej substancji. ⁶

W zakresie potencjału rakotwórczego, w badaniach przeprowadzonych na myszach nie stwierdzono działania karcynogennego lacydypiny. ⁷ Interesujące wyniki uzyskano natomiast w badaniach na szczurach, gdzie zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów wywodzących się z komórek śródmiąższowych jąder. Warto podkreślić, że podobny efekt rakotwórczy obserwowano również dla innych leków z grupy antagonistów wapnia. ⁸

Pomimo tych obserwacji, na podstawie analizy mechanizmu powstawania tych zmian, uznaje się, że endokrynologiczny mechanizm wywołujący rozrost komórek śródmiąższowych i powstawanie gruczolaków u szczurów nie ma znaczenia dla ludzi. Jest to zatem efekt gatunkowo-specyficzny, nieistotny w kontekście bezpieczeństwa stosowania lacydypiny u pacjentów. ⁹

Podsumowanie przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa lacydypiny wskazują na odwracalny charakter obserwowanych działań niepożądanych, które są związane z farmakologicznym działaniem antagonistów wapnia. Nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję, genotoksyczności ani istotnego potencjału rakotwórczego istotnego dla ludzi. Działania embriotoksyczne występowały wyłącznie przy dawkach toksycznych dla organizmu matki, a obserwowane u szczurów łagodne guzy z komórek śródmiąższowych jąder uznaje się za efekt gatunkowo-specyficzny, nieistotny dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi. ¹⁰