Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ketotifen WZF 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketotifenu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ketotifenu (wodorofumaranu) obejmowały ocenę toksyczności ostrej, potencjału mutagennego, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku Ketotifen WZF w dawce 1 mg.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały zróżnicowaną wartość parametru LD₅₀ w zależności od drogi podania. Przy podaniu doustnym ketotifenu wartość LD₅₀ wynosiła powyżej 300 mg/kg masy ciała dla myszy, szczurów i królików. Natomiast przy podaniu dożylnym wartość LD₅₀ była znacznie niższa i mieściła się w zakresie od 5 do 20 mg/kg masy ciała.²

W dodatkowych badaniach przeprowadzonych na szczurach ustalono, że wartość LD₅₀ dla ketotifenu podawanego doustnie wynosiła 161 mg/kg.³

Po przedawkowaniu leku zaobserwowano charakterystyczny obraz objawów klinicznych, obejmujący:⁴

• Duszność – zaburzenia oddychania występowały jako jeden z pierwszych objawów toksycznego działania
• Pobudzenie ruchowe – zwiększona aktywność ruchowa jako wczesna manifestacja działania toksycznego
• Skurcze – zaburzenia neurologiczne występowały w fazie późniejszej
• Senność – stan depresji ośrodkowego układu nerwowego jako objaw końcowy

Istotną obserwacją kliniczną było to, że objawy toksyczności pojawiały się nagle i ustępowały stosunkowo szybko (w ciągu kilku godzin). Nie zaobserwowano objawów kumulacji leku ani opóźnionych efektów toksycznych.⁵

Dodatkowo przeprowadzono badania potencjalnego działania uczulającego – śródskórne iniekcje ketotifenu u świnek morskich nie wywołały reakcji nadwrażliwości skórnej, co sugeruje brak potencjału alergizującego przy ekspozycji skórnej.⁶

Mutagenność

Potencjał genotoksyczny ketotifenu został szczegółowo oceniony w serii badań in vitro oraz in vivo. Przeprowadzone badania obejmowały:⁷

Badania in vitro:

• Test mutacji punktowych u bakterii Salmonella typhimurium – nie stwierdzono działania mutagennego
• Test aberracji chromosomowych w komórkach V79 chomika chińskiego – wyniki negatywne
• Test uszkodzenia DNA w hodowli hepatocytów szczura – nie wykazano działania genotoksycznego

Badania in vivo:

• Analiza cytogenetyczna komórek szpiku kostnego u chomika chińskiego – brak aktywności klastogennej
• Test mikrojąderkowy w komórkach szpiku kostnego u myszy – wyniki negatywne
• Test dominującej letalności u samców myszy – nie wykazano działania mutagennego

Całościowa ocena wyników wyżej wymienionych badań wskazuje, że ketotifen oraz jego metabolity nie wykazują działania genotoksycznego w systemach biologicznych.⁸

Rakotwórczość

Potencjalne działanie rakotwórcze ketotifenu oceniono w długoterminowych badaniach prowadzonych na dwóch gatunkach gryzoni:⁹

1. Badanie na szczurach – zwierzęta otrzymywały ketotifen z pożywieniem w maksymalnej tolerowanej dawce 71 mg/kg na dobę przez okres 24 miesięcy. W tym długoterminowym badaniu nie stwierdzono działania rakotwórczego.
2. Badanie na myszach – zwierzęta otrzymywały ketotifen z pożywieniem w dawkach do 88 mg/kg masy ciała przez 74 tygodnie. Również w tym przypadku nie wykazano działania nowotworowego.

Wyniki obu badań potwierdzają brak potencjału karcynogennego ketotifenu przy długotrwałej ekspozycji na lek, nawet przy stosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjalnego wpływu ketotifenu na funkcje rozrodcze, rozwój płodu oraz przebieg ciąży w badaniach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹¹

Wpływ na płodność samców:

Samcom szczurów podawano ketotifen w dawce 10 mg/kg na dobę przez 10 tygodni, co przewyższa czas trwania pełnego cyklu spermatogenezy. Badanie nie wykazało negatywnego wpływu ketotifenu na płodność samców przy zastosowanym schemacie dawkowania.¹²

Wpływ na płodność samic i rozwój prenatalny:

Samicom szczurów podawano doustnie ketotifen w dawkach do 50 mg/kg/dobę. Badania wykazały, że ketotifen:¹³

• Nie wpływał niekorzystnie na płodność samic
• Nie zakłócał rozwoju prenatalnego
• Nie zaburzał przebiegu ciąży
• Nie wpływał negatywnie na potomstwo odstawione od matki

Zaobserwowano jednak nieswoiste działanie toksyczne leku u ciężarnych samic przy dawkach 10 mg/kg i większych, co wskazuje na możliwą toksyczność matczyną przy wysokich dawkach. Dodatkowo, nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w okresie okołoporodowym.¹⁴

Wpływ na rozwój potomstwa:

U potomstwa samic, którym podawano w okresie ciąży duże dawki ketotifenu (50 mg/kg na dobę), w pierwszych dniach po urodzeniu zaobserwowano niewielkie zmniejszenie przeżywalności i przyrostu masy ciała. Efekt ten był jednak powiązany z toksycznym działaniem leku na organizm matki, a nie z bezpośrednim wpływem na rozwój potomstwa.¹⁵

Działanie teratogenne:

Badania przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego ketotifenu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w kontekście rozwoju płodowego.¹⁶