Właściwości farmakodynamiczne leku Grofibrat 100 mg

Grofibrat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hipolipemizujących, a dokładniej do fibratów – substancji obniżających stężenie cholesterolu i trójglicerydów (kod ATC: C10AB05). Substancją czynną leku jest fenofibrat – pochodna kwasu fibrynowego, która wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę lipidową organizmu poprzez specyficzny mechanizm molekularny¹.

Mechanizm działania molekularnego

Podstawowym mechanizmem działania fenofibratu jest aktywacja jądrowych receptorów PPARα (ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Ta aktywacja prowadzi do kaskady przemian biochemicznych wpływających na metabolizm lipidów².

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat skutkuje:

• Zwiększeniem lipolizy i eliminacji aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy, co zachodzi poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszenie syntezy apolipoproteiny CIII³
• Zwiększeniem syntezy apolipoprotein AI i AII, które są kluczowymi składnikami lipoprotein o dużej gęstości (HDL)⁴
• Zmniejszeniem frakcji lipoprotein o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B⁵
• Zwiększeniem frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierających apolipoproteiny AI i AII⁶

Dodatkowo, fenofibrat wpływa na metabolizm frakcji VLDL poprzez modyfikację ich syntezy i katabolizmu, co prowadzi do nasilenia usuwania frakcji LDL oraz zmniejszenia stężenia małych, gęstych cząsteczek LDL. Jest to szczególnie istotne, ponieważ te małe, gęste cząsteczki LDL są podwyższone w aterogennej dyslipidemii i stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca⁷.

Efekty kliniczne na profil lipidowy

Badania kliniczne z zastosowaniem fenofibratu wykazały istotne zmiany w profilu lipidowym pacjentów:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 20-25%⁸
• Zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 40-55%⁹
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu o 10-30%¹⁰
• Zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu o 20-35% u pacjentów z hipercholesterolemią¹¹

Te zmiany w profilu lipidowym prowadzą do poprawy istotnych wskaźników ryzyka miażdżycy, takich jak:

• Stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL¹²
• Stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu¹³
• Stosunek apolipoproteiny ApoB do ApoAI¹⁴

Wyniki kluczowych badań klinicznych

Skuteczność fenofibratu została potwierdzona w kilku istotnych badaniach klinicznych. Choć fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, nie wykazano ich wpływu na niezależną od przyczyny śmiertelność w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych¹⁵.

Badanie ACCORD

Badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem obejmującym 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali fenofibrat jako uzupełnienie terapii symwastatyną¹⁶.

Główne wyniki badania ACCORD:

• W całej badanej populacji leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z monoterapią symwastatyną nie wykazało istotnych różnic w złożonym, głównym punkcie końcowym obejmującym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%)¹⁷
• W uprzednio zdefiniowanej podgrupie pacjentów z dyslipidemią aterogenną (najniższy tercyl stężenia HDL-C ≤34 mg/dl oraz najwyższy tercyl stężenia trójglicerydów ≥204 mg/dl) leczenie skojarzone fenofibratem z symwastatyną wykazało istotne obniżenie ryzyka o 31% dla złożonego głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%)¹⁸
• Analiza w zależności od płci wykazała statystycznie istotną interakcję (p = 0,01):
  • U mężczyzn obserwowano potencjalne korzyści z leczenia skojarzonego (p = 0,037)¹⁹
  • U kobiet zaobserwowano potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego przy terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069)²⁰
  • W podgrupie pacjentów z dyslipidemią nie obserwowano efektu zależnego od płci, jednak nie wykazano również bezpośrednich korzyści ze stosowania terapii skojarzonej fenofibratem z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią²¹
  • Nie można wykluczyć potencjalnego szkodliwego działania w podgrupie kobiet z dyslipidemią²²

Badanie DAIS

Badanie DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, które obejmowało 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią²³.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniu DAIS:

Wyniki badania DAIS wykazały, że leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej²⁴.

Dodatkowe efekty kliniczne

Oprócz głównego wpływu na profil lipidowy, fenofibrat wykazuje szereg dodatkowych korzystnych efektów klinicznych:

• Wpływ na złogi cholesterolu: Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem²⁵
• Wpływ na markery zapalne i prokoagulacyjne:
  • Zmniejszenie stężenia fibrynogenu u pacjentów z podwyższonym poziomem tego parametru²⁶
  • Zmniejszenie stężenia lipoproteiny(a) [Lp(a)] u pacjentów z podwyższonym poziomem tego parametru²⁷
  • Zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i innych markerów stanu zapalnego²⁸
• Wpływ na stężenie kwasu moczowego: Fenofibrat zwiększa wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w surowicy o około 25%. Jest to dodatkowa korzyść u pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią²⁹
• Działanie przeciwagregacyjne: Fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co zostało zaobserwowane zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak i w badaniach klinicznych. Wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę³⁰