Właściwości farmakodynamiczne

Trandolapryl, substancja czynna produktu leczniczego Gopten 2,0, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA10). Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) stanowią istotną grupę leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Trandolapryl stanowi prolek, czyli substancję, która po podaniu ulega biotransformacji do związku aktywnego farmakologicznie. Jest niepeptydowym inhibitorem konwertazy angiotensyny, posiadającym w swojej strukturze grupę karboksylową, lecz nieposiadającym grupy sulfhydrylowej. Po wchłonięciu trandolapryl szybko podlega biotransformacji w wątrobie poprzez nieswoistą hydrolizę, przekształcając się w trandolaprylat – aktywny metabolit charakteryzujący się silnym i długotrwałym działaniem.²

Aktywny metabolit – trandolaprylat – cechuje się wysokim powinowactwem do konwertazy angiotensyny, co prowadzi do wysycenia miejsc wiązania tego enzymu i skutecznego zablokowania jego aktywności.³

Efekty farmakodynamiczne

Podanie trandolaprylu powoduje szereg zmian w funkcjonowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w regulacji objętości krwi krążącej oraz wartości ciśnienia tętniczego. Do głównych efektów farmakodynamicznych należą:⁴

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Zmniejszenie stężenia natriuretycznego czynnika przedsionkowego
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia angiotensyny I w osoczu

Opisane powyżej zmiany prowadzą do zahamowania działania układu renina-angiotensyna-aldosteron, co skutkuje korzystnym działaniem hipotensyjnym (obniżającym ciśnienie tętnicze).⁵

Efekty kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie trandolaprylu w dawkach terapeutycznych prowadzi do znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie hipotensyjne pojawia się już po upływie 1 godziny od podania leku i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Maksymalny efekt hipotensyjny obserwuje się między 8 a 12 godziną po podaniu leku.⁶

Trandolapryl wykazuje dodatkowo szereg korzystnych działań, które wynikają z jego właściwości farmakologicznych:⁷

• Regresja przerostu mięśnia sercowego – u pacjentów z przerostem lewej komory serca trandolapryl może przyczyniać się do zmniejszenia masy mięśnia sercowego
• Poprawa czynności rozkurczowej serca – lek wpływa korzystnie na funkcję rozkurczową mięśnia sercowego, zwiększając jego podatność i zdolność do relaksacji
• Zwiększenie podatności tętnic – trandolapryl poprawia elastyczność naczyń tętniczych, co przyczynia się do lepszego przepływu krwi
• Zmniejszenie przerostu naczyń krwionośnych – w badaniach na modelach zwierzęcych wykazano zdolność leku do redukcji przerostu ścian naczyń

Dane z badań klinicznych

Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów ACE, w tym trandolaprylu, w terapii skojarzonej z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron było przedmiotem badań klinicznych. W szczególności przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania: ONTARGET oraz VA NEPHRON-D.⁸

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono u pacjentów z:⁹

• Chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie
• Chorobami naczyniowo-mózgowymi w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) objęło pacjentów z:¹⁰

• Cukrzycą typu 2
• Nefropatią cukrzycową

Oba badania oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Wyniki wykazały brak znaczących korzyści z terapii skojarzonej w zakresie poprawy parametrów nerkowych, chorobowości oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:¹¹

• Hiperkaliemia – podwyższone stężenie potasu w surowicy krwi
• Ostre uszkodzenie nerek – gwałtowne pogorszenie funkcji nerek
• Niedociśnienie tętnicze – zbyt niskie wartości ciśnienia tętniczego

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te można odnieść również do trandolaprylu.¹²

Na podstawie tych obserwacji sformułowano zalecenie, aby u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dodatkowych danych dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:¹⁴

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą sercowo-naczyniową (lub obydwoma schorzeniami)

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie aliskirenu odnotowano:¹⁵

• Zwiększoną częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zwiększoną częstość udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Zaburzenia czynności nerek

Powyższe wyniki badań klinicznych podkreślają znaczenie właściwego doboru terapii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, szczególnie w przypadkach współistniejących chorób nerek czy cukrzycy, oraz wskazują na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków wpływających na różne składowe układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁶