Właściwości farmakokinetyczne leku Gliptivil Combo

Gliptivil Combo to produkt leczniczy zawierający połączenie dwóch substancji czynnych – wildagliptyny i metforminy chlorowodorku, dostępny w dwóch dawkach: 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg w postaci tabletek powlekanych. Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego preparatu oraz jego składników aktywnych.¹

Biorównoważność produktu złożonego

Przeprowadzone badania potwierdziły biorównoważność pomiędzy produktem złożonym Gliptivil Combo w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a jednoczesnym podawaniem pojedynczych tabletek wildagliptyny i metforminy chlorowodorku w odpowiadających dawkach.²

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu Gliptivil Combo. W przypadku metforminy, szczególnie w dawce 50 mg + 1000 mg, pokarm powoduje zmniejszenie zarówno zakresu jak i szybkości wchłaniania, co objawia się redukcją wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz wydłużeniem czasu Tmax z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do około 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do przyjmowania na czczo, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (zaledwie 9,3%) i jest równomiernie dystrybuowana pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje jej dystrybucję również poza naczyniami krwionośnymi.⁵

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny (69%) podlega biotransformacji. Główny metabolit (LAY 151), stanowiący 57% dawki, jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, stanowiący 4% dawki. Na podstawie badań in vivo przeprowadzonych na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny.⁶

Istotnym aspektem metabolizmu wildagliptyny jest fakt, że nie jest ona metabolizowana przez enzymy układu cytochromu P450 w ilościach mających znaczenie kliniczne. W związku z tym nie należy oczekiwać, aby klirens metaboliczny wildagliptyny był zależny od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały ponadto, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, aby wildagliptyna wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem 14C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wynosi odpowiednio 41 i 13 L/h.⁸

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na farmakokinetykę liniową.¹⁰

Charakterystyka w populacjach szczególnych

Wpływ płci: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹¹

Wpływ wieku: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹²

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹³

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, frakcja niewchłonięta wydalana z kałem stanowi 20-30% dawki.¹⁶

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niekompletnością. Farmakokinetyka absorpcji metforminy jest uznawana za nieliniową. Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów dawkowania, stężenia metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 μg/mL, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁷

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne tego zmniejszenia nie jest znane.¹⁸

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vd) waha się w granicach od 63 do 276 litrów.¹⁹

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak jej biotransformacji w organizmie.²⁰

Eliminacja

Metformina jest wydalana głównie na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 mL/minutę, co wskazuje na jej wydalanie zarówno w mechanizmie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki leku, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²²