Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Gliptivil Combo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone leki doustne stosowane w leczeniu cukrzycy, zmniejszające stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Preparat zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, które współdziałają w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Gliptivil Combo zawiera kombinację wildagliptyny, należącej do grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, oraz metforminy chlorowodorku z grupy biguanidów. Substancje te działają synergistycznie, co prowadzi do lepszej kontroli poziomu glukozy we krwi.²

Działanie wildagliptyny

Wildagliptyna działa jako silny i selektywny inhibitor peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzymu odpowiedzialnego za degradację inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego). Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo jak i po posiłku.³

Poprzez zwiększenie endogennego stężenia tych inkretyn, wildagliptyna powoduje:

• Zwiększenie wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do wzmożonego wydzielania insuliny zależnego od glukozy⁴
• Poprawę wskaźników czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w testach tolerancji posiłku⁵
• Zwiększenie wrażliwości komórek alfa na glukozę, co powoduje lepsze dostosowanie wydzielania glukagonu do aktualnego stężenia glukozy⁶

Istotną cechą wildagliptyny jest fakt, że u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) substancja ta nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy we krwi, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.⁷

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku podwyższonego stężenia inkretyn skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, co prowadzi do redukcji glikemii.⁸ W przeciwieństwie do niektórych innych inkretyn, podczas leczenia wildagliptyną nie obserwuje się opóźnienia opróżniania żołądkowego.⁹

Działanie metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie stymuluje ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii ani przyrostu masy ciała.¹⁰

Mechanizm działania metforminy opiera się na trzech głównych drogach:

• Zmniejszeniu wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy¹¹
• Zwiększeniu wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej wykorzystanie¹²
• Opóźnieniu jelitowego wchłaniania glukozy¹³

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).¹⁴

Niezależnie od działania hipoglikemizującego, metformina wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy, co potwierdzają wyniki badań średnio- i długoterminowych. Metformina obniża stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.¹⁵

Długoterminowe korzyści kliniczne metforminy

W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazano istotne długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia dietą wykazała:¹⁶

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą: 29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat w grupie metforminy w porównaniu do 43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat przy leczeniu samą dietą (p=0,0023) oraz 40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat w grupach leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (p=0,0034)¹⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w grupie metforminy wobec 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat przy leczeniu samą dietą (p=0,017)¹⁸
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat dla metforminy w porównaniu do 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat przy leczeniu samą dietą (p=0,011) oraz 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat w grupach leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (p=0,021)¹⁹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat dla metforminy wobec 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat przy leczeniu samą dietą (p=0,01)²⁰

Badania kliniczne – skuteczność i bezpieczeństwo

Wildagliptyna jako terapia dodana do metforminy

Dodanie wildagliptyny do schematu leczenia u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowało statystycznie istotną redukcję HbA1c po 6 miesiącach terapii w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% dla wildagliptyny w dawce odpowiednio 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów, u których uzyskano redukcję HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych, był istotnie większy w grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (46% i 60%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących metforminę z placebo (20%).²¹

Porównanie wildagliptyny z pioglitazonem jako terapia dodana do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) jako terapię dodaną do metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg), uzyskano porównywalną redukcję HbA1c w obu grupach. Średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosło -0,9% w grupie wildagliptyna+metformina oraz -1,0% w grupie pioglitazon+metformina. Istotną różnicę zaobserwowano natomiast w zakresie wpływu na masę ciała: +1,9 kg w grupie pioglitazonu wobec jedynie +0,3 kg w grupie wildagliptyny.²²

Porównanie wildagliptyny z glimepirydem w terapii skojarzonej z metforminą

W dwuletnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę, średnia dawka w ciągu 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku leczenia redukcja HbA1c względem wartości wyjściowej 7,3% wyniosła -0,4% dla wildagliptyny z metforminą oraz -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała wynosiła -0,2 kg w grupie wildagliptyny w porównaniu do +1,6 kg w grupie glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż glimepirydu (16,2%). Po 2 latach terapii wartości HbA1c w obu grupach były podobne do wyjściowych, natomiast różnice w zakresie zmian masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymały się.²³

Porównanie wildagliptyny z gliklazydem w terapii skojarzonej z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy (średnia dawka wyjściowa: 1928 mg/dobę). Po roku terapii, zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,81% w grupie wildagliptyna+metformina (wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% w grupie gliklazyd+metformina (wartość wyjściowa HbA1c: 8,5%), bez wykazania statystycznej przewagi któregokolwiek z tych schematów (95% CI: -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała była korzystniejsza w grupie wildagliptyny (+0,1 kg) w porównaniu do gliklazydu (+1,4 kg).²⁴

Terapia początkowa produktem złożonym wildagliptyna/metformina

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność terapii początkowej produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka stopniowo zwiększana do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów wcześniej nieleczonych. Względem wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,6%, uzyskano następujące redukcje:²⁵

• Wildagliptyna+metformina (50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę): -1,82%
• Wildagliptyna+metformina (50 mg + 500 mg dwa razy na dobę): -1,61%
• Metformina (1000 mg dwa razy na dobę): -1,36%
• Wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę): -1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję HbA1c.²⁶

Wildagliptyna jako terapia trójlekowa z metforminą i glimepirydem

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 318 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę). Dodanie wildagliptyny do terapii metforminą i glimepirydem spowodowało znaczące zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo, HbA1c obniżyło się średnio o 0,76% w stosunku do wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%.²⁷

Badanie VERIFY – wczesna terapia skojarzona wildagliptyna/metformina

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie VERIFY, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, objęło pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Celem badania było porównanie skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) względem standardowego schematu rozpoczynającego się od monoterapii metforminą, po której następowało dołączenie wildagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003). Wyniki wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Niepowodzenie terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wystąpiło u 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego oraz u 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.²⁸

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez niej (N=173).²⁹

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną spowodowała istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów, średnia redukcja HbA1c względem wyjściowej wartości 8,8%, skorygowana względem placebo, wyniosła -0,72%. W podgrupach stosujących insulinę z metforminą lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę masa ciała nie uległa istotnej zmianie (+0,2 kg), podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano jej zmniejszenie (-0,7 kg).³⁰

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dawka: 80 j.m./dobę), dołączenie wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną spowodowało statystycznie istotnie większą redukcję HbA1c niż w przypadku placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była niższa w grupie wildagliptyny (22,9%) niż placebo (29,6%).³¹

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych przeprowadzona na podstawie 37 badań klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazała, że leczenie wildagliptyną nie zwiększa ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z lekami porównawczymi.³²

Złożony punkt końcowy obejmujący poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) występował z podobną częstością dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR): 0,82 (95% CI: 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Analiza poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).³³

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, występowały u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI: 0,68-1,70).³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³⁵