Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gliptivil Combo 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gliptivil Combo

Produkt leczniczy Gliptivil Combo, zawierający wildagliptynę i metforminę, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania obejmowały zarówno analizę bezpieczeństwa połączenia substancji czynnych, jak i każdej z nich osobno, dostarczając kompleksowych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Badania produktu złożonego

Przeprowadzone 13-tygodniowe badania na zwierzętach z zastosowaniem połączenia wildagliptyny i metforminy nie wykazały nowych działań toksycznych związanych z ich jednoczesnym podawaniem w postaci produktu złożonego. Dane przedkliniczne przedstawione poniżej pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji czynnych.²

Dane przedkliniczne dotyczące wildagliptyny

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, przy której nie występowało takie działanie (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka obliczonego na podstawie Cmax.³

Wpływ na układ oddechowy

U gryzoni (szczury i myszy) obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) dla tego efektu wynosiła 25 mg/kg masy ciała u szczurów (5-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka, na podstawie AUC) oraz 750 mg/kg masy ciała u myszy (142-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka).⁴

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności miękkie stolce, śluzowate stolce i biegunkę, a przy większych dawkach stwierdzono również obecność krwi w kale. Nie udało się ustalić wielkości dawki, przy której te działania niepożądane nie występują (NOAEL).⁵

Genotoksyczność

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że substancja ta nie wykazuje działania mutagennego.⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną.⁷

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u dwóch gatunków zwierząt – szczurów i królików:

• U szczurów zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła 75 mg/kg masy ciała, co stanowi 10-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka.⁸
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano wyłącznie w przypadkach wystąpienia ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła 50 mg/kg masy ciała, co odpowiada 9-krotności całkowitego wpływu leku na organizm człowieka.⁹

Przeprowadzono również badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach. Toksyczne działania, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w powiązaniu z toksycznym działaniem na organizm matki po podaniu wildagliptyny w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.¹⁰

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności na dwóch gatunkach gryzoni:

• U szczurów, którym podawano doustne dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu leku na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce), nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹¹
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹²

Na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na lek, przy której obserwowano te guzy, uznaje się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi.¹³

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹⁴

Obserwowano następujące efekty zależne od dawki:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja na lek w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki skórne, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁵
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała na dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁶
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona.¹⁷

W przypadku stosowania wysokich dawek (160 mg/kg masy ciała na dobę) zmiany skórne okazały się nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁸

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Oznacza to, że metformina w badaniach przedklinicznych nie wykazała istotnych efektów toksycznych, które mogłyby budzić obawy odnośnie jej stosowania u ludzi.¹⁹