Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania furosemidu

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania furosemidu obejmują szereg aspektów, w tym toksyczność ostrej i przewlekłej ekspozycji, potencjał ototoksyczny, rakotwórczy, mutagenny oraz wpływ na reprodukcję. Zebrane dane stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej furosemidu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały jego stosunkowo niską toksyczność po podaniu jednorazowym. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) po podaniu doustnym wynoszą:²

• Od 1050 do 4600 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów – parametry wskazujące na niską toksyczność ostrą u tych gatunków gryzoni
• 243 mg/kg masy ciała u świnek morskich – niższa wartość LD50 wskazująca na większą wrażliwość tego gatunku
• Około 2000 mg/kg masy ciała u psów po podaniu doustnym
• Powyżej 400 mg/kg masy ciała u psów po podaniu dożylnym

Powyższe wartości wielokrotnie przekraczają dawki stosowane w warunkach klinicznych, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa w kontekście toksyczności ostrej.³

Toksyczność przewlekła

Długotrwałe podawanie furosemidu szczurom i psom przez okres 6 i 12 miesięcy prowadziło do określonych zmian patologicznych w obrębie nerek. Zmiany te obejmowały ogniskowe zwłóknienie i zwapnienie tkanki nerkowej, jednak były one obserwowane wyłącznie w grupach zwierząt otrzymujących dawki 10-20 razy większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴ Wskazuje to, że w zakresie dawek stosowanych klinicznie ryzyko podobnych zmian w nerkach jest minimalne.

Ototoksyczność

Furosemid może zaburzać procesy transportowe zachodzące w prążku naczyniowym ucha wewnętrznego. Mechanizm ten prawdopodobnie prowadzi do obserwowanych zaburzeń słuchu związanych ze stosowaniem tego leku. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że zaburzenia te mają zwykle charakter odwracalny, co zmniejsza ryzyko trwałych powikłań ototoksycznych.⁵

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjałem rakotwórczym furosemidu przeprowadzono w kilku modelach zwierzęcych, stosując różne schematy dawkowania:⁶

• W badaniu długoterminowym (2 lata) na szczurach i samicach myszy stosowano furosemid w dawce około 200 mg/kg masy ciała dziennie (14 000 ppm) podawany z pokarmem. U myszy, ale nie u szczurów, stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka piersi. Istotnym jest jednak fakt, że guzy te były morfologicznie identyczne z guzami występującymi spontanicznie u 2-8% zwierząt kontrolnych.⁷
• W innym badaniu rakotwórczości u szczurów stosowano furosemid w dawkach 15 i 30 mg/kg masy ciała dziennie. Zaobserwowano marginalny wzrost nietypowych guzów u samców szczurów w grupie otrzymującej 15 mg/kg, ale nie w grupie otrzymującej 30 mg/kg. Zdarzenia te uznano za rzadkie.⁸
• Badania dotyczące potencjalnego działania furosemidu jako czynnika sprzyjającego rakotwórczości pęcherza moczowego wywołanej przez nitrozoaminę u szczurów nie wykazały takiego efektu.⁹

Dotychczasowe badania epidemiologiczne nie dostarczyły dowodów na zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka piersi u ludzi stosujących furosemid. Biorąc pod uwagę całość danych, furosemid nie może zostać sklasyfikowany jako związek o potencjale rakotwórczym dla ludzi.¹⁰

Potencjał mutagenny

Wyniki badań mutagenności furosemidu są niejednoznaczne. W testach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakterii i ssaków uzyskano zarówno wyniki pozytywne, jak i negatywne. Istotne jest jednak, że indukcję mutacji genetycznych i chromosomalnych obserwowano wyłącznie przy stężeniach furosemidu osiągających poziom cytotoksyczny.¹¹ Oznacza to, że w warunkach terapeutycznych, gdy stężenia leku są znacznie niższe od cytotoksycznych, ryzyko działania mutagennego jest minimalne.

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej furosemidu przeprowadzono na różnych gatunkach ssaków, z następującymi wynikami:¹²

• Wpływ na płodność: Furosemid nie wpływał negatywnie na płodność samców i samic szczurów przy dziennych dawkach 90 mg/kg masy ciała, ani u samców i samic myszy przy dziennych dawkach 200 mg/kg masy ciała podawanych doustnie.
• Działanie embriotoksyczne i teratogenne: Nie stwierdzono takiego działania u żadnego z badanych gatunków ssaków, w tym myszy, szczurów, kotów, królików i psów.¹³
• Wpływ na rozwój nerek: U potomstwa szczurów, którym podawano 75 mg furosemidu na kg masy ciała w dniach 7-11 i 14-18 ciąży, zaobserwowano opóźnione dojrzewanie nerek, co przejawiało się zmniejszeniem liczby zróżnicowanych kłębuszków nerkowych.¹⁴

Furosemid przenika przez barierę łożyskową, osiągając w sznurze pępowinowym 100% stężenia występującego w surowicy matki. Dotychczas nie zidentyfikowano u ludzi wad rozwojowych, które mogłyby być jednoznacznie powiązane z ekspozycją na furosemid w okresie prenatalnym. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane nie są wystarczające do ostatecznej oceny potencjalnego szkodliwego wpływu na zarodek i/lub płód.¹⁵

Istotną obserwacją jest fakt, że furosemid może stymulować wytwarzanie moczu przez płód już wewnątrzmacicznie.¹⁶ Ponadto, po zastosowaniu furosemidu u wcześniaków obserwowano przypadki kamicy moczowej i wapnicy nerek.¹⁷

Brak jest danych z badań oceniających potencjalny wpływ furosemidu przyjmowanego przez matki karmiące piersią na ich potomstwo.¹⁸