Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W obszarze przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania listków senesu oraz przetworów z nich otrzymywanych istnieje ograniczona ilość informacji. Istnieje jednak uzasadnione przypuszczenie, że dane uzyskane z badań przeprowadzonych na strąkach senesu mogą zostać odniesione do przetworów z listków senesu, co pozwala na ogólną ocenę profilu bezpieczeństwa produktu Figura 1.¹

Badanie toksyczności podostrej

Kluczowym badaniem w ocenie bezpieczeństwa było 90-dniowe badanie toksyczności podostrej przeprowadzone na szczurach, którym podawano strąki senesu w szerokim zakresie dawek od 100 mg/kg masy ciała do 1500 mg/kg masy ciała (co odpowiada dawce równoważnej dla człowieka wynoszącej 16-242 mg/kg). Badanie wykazało szereg zmian w tkankach i narządach, które w większości przypadków były odwracalne.²

Wpływ na przewód pokarmowy

We wszystkich badanych grupach zaobserwowano niewielki przerost nabłonka jelita grubego, który okazał się całkowicie odwracalny po 8-tygodniowym okresie zdrowienia. Podobnie, zmiany rozrostowe w nabłonku wpustu żołądka również ustąpiły po zakończeniu podawania substancji badanej. Co istotne, nie zaobserwowano żadnych zmian patologicznych w splocie nerwowym okrężnicy, co mogłoby sugerować potencjalne długotrwałe uszkodzenia nerwowe w obrębie przewodu pokarmowego.³

Wpływ na nerki

W badaniu zaobserwowano zależne od dawki efekty nefrotoksyczne po podaniu dawki 300 mg/kg na dzień lub większej, które obejmowały:

• Kanalikowe nacieki bazofilowe – zmiany histopatologiczne w komórkach kanalików nerkowych⁴
• Przerost nabłonka nerek – zwiększenie wielkości komórek nabłonkowych wyściełających kanaliki nerkowe⁵
• Gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach nerkowych – prowadziło do powstania ciemnych przebarwień powierzchni nerek⁶

Istotne jest, że pomimo tych zmian morfologicznych nie zaobserwowano zaburzeń czynnościowych nerek. Zmiany dotyczące nacieków bazofilowych i przerostu nabłonka były w pełni odwracalne po okresie zdrowienia. Jednakże przebarwienia powierzchni nerek, choć uległy zmniejszeniu, pozostały częściowo widoczne nawet po zakończeniu okresu regeneracji.⁷

Należy podkreślić, że w badaniu nie udało się ustalić wartości NOEL (poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków działania), co oznacza, że nawet przy najniższej testowanej dawce (100 mg/kg) obserwowano pewne efekty biologiczne.⁸

Genotoksyczność i mutagenność

Dane z badań genotoksyczności i mutagenności wskazują na zróżnicowany profil ryzyka w zależności od badanej substancji:

• Strąki senesu oraz ich wyciągi wykazywały potencjał mutagenny i genotoksyczny w kilku systemach testów in vitro⁹
• Pochodne hydroksyantracenu (z wyjątkiem sennozydów, reiny i sennidyn) również wykazywały aktywność mutagenną i genotoksyczną w badaniach in vitro¹⁰
• W przypadku senesu i aloesu-emodyny nie udało się potwierdzić potencjału genotoksycznego w systemach in vivo, co sugeruje, że ryzyko genotoksyczności w organizmie może być mniejsze niż wskazują na to badania laboratoryjne¹¹

Kancerogenność

W długoterminowych badaniach kancerogenezy przeprowadzonych ze strąkami senesu zaobserwowano potencjalny wpływ na nerki oraz na okrężnicę i jelito ślepe. Wpływ ten przejawiał się w postaci zmian patologicznych, które mogą świadczyć o potencjale kancerogennym przy długotrwałej ekspozycji.¹²