Właściwości farmakokinetyczne leku Evastix

Evastix (ebastyna) to lek przeciwhistaminowy dostępny w formie tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane. Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie.¹

Wchłanianie i początek działania

Po podaniu doustnym ebastyna jest szybko wchłaniana i podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Lek ulega prawie całkowitemu przekształceniu w aktywny metabolit – cerebastynę.² Działanie przeciwhistaminowe rozpoczyna się już po 1 godzinie od podania i utrzymuje się przez ponad 48 godzin, co potwierdzają badania nad histaminowymi bąblami i pęcherzami skórnymi.³ Co istotne, po zakończeniu 5-dniowego cyklu leczenia, efekt przeciwhistaminowy utrzymuje się przez kolejne 72 godziny.⁴

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po zastosowaniu dawki 10 mg ebastyny, maksymalne stężenie cerebastyny w osoczu wynosi 80-100 ng/ml i jest osiągane po 2,6-4 godzinach od podania.⁵ W przypadku wyższej dawki – 20 mg, średnie maksymalne stężenie cerebastyny wzrasta do około 195 ng/ml i występuje po 3-6 godzinach.⁶ Okres półtrwania metabolitu mieści się w zakresie 15-19 godzin.⁷

Przy wielokrotnym podawaniu dawki dobowej 10 mg, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 3-5 dni, ze stężeniem w osoczu na poziomie 130-160 ng/ml.⁸ Farmakokinetyka ebastyny i jej aktywnego metabolitu (cerebastyny) wykazuje liniowość w zalecanym zakresie dawek terapeutycznych 10-20 mg.⁹

Wiązanie z białkami osocza

Zarówno ebastyna, jak i cerebastyna charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 95% obu substancji wiąże się z tymi białkami.¹⁰ Ta właściwość ma istotne znaczenie dla czasu działania leku i potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi o wysokim powinowactwie do białek osocza.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że ebastyna jest metabolizowana do cerebastyny głównie za pośrednictwem układów enzymatycznych cytochromu P450, w tym izoenzymów: CYP2J2, CYP4F12 i CYP3A4.¹¹ Współpodawanie ketokonazolu lub erytromycyny (inhibitorów CYP3A4) prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia zarówno ebastyny, jak i cerebastyny w osoczu.¹²

Wydalanie

Około 66% metabolitu (cerebastyny) wydalane jest z moczem w postaci sprzężonych metabolitów.¹³ Jest to główna droga eliminacji leku z organizmu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano zmian w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi osobami dorosłymi.¹⁴ Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna z przyczyn farmakokinetycznych.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) oraz u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 20 mg ebastyny na dobę, stężenia ebastyny i cerebastyny w osoczu w pierwszym i piątym dniu leczenia były podobne do tych uzyskiwanych u zdrowych ochotników.¹⁵ Profil farmakokinetyczny ebastyny i jej metabolitów nie zmienia się istotnie u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności wątroby lub nerek.¹⁶

Należy jednak zwrócić uwagę na wydłużenie okresu półtrwania cerebastyny w fazie eliminacji:¹⁷

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – wydłużenie do 23-26 godzin
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby – wydłużenie do 27 godzin

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Przyjmowanie ebastyny w postaci tabletek powlekanych jednocześnie z pokarmem prowadzi do:¹⁸

• 1,5- do 2,0-krotnego wzrostu poziomu cerebastyny w osoczu
• 50% wzrostu AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie)
• Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) pozostaje niezmieniony

Mimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność kliniczna leku nie ulega zmianie.¹⁹

Biorównoważność różnych postaci leku

W badaniu krzyżowym porównującym liofilizat doustny ebastyny z tabletkami powlekanymi stwierdzono, że preparaty te są biorównoważne.²⁰ Oznacza to, że można oczekiwać takiej samej skuteczności doustnego liofilizatu ebastyny jak preparatu w postaci tabletek powlekanych.²¹ Co więcej, spożycie wody po przyjęciu doustnego liofilizatu ebastyny nie wpływa na dystrybucję leku w organizmie.²²

Mechanizm działania i wpływ na receptory histaminowe

Po wielokrotnym podaniu ebastyny zahamowanie obwodowych receptorów histaminowych H₁ utrzymuje się na stałym poziomie, bez występowania zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia odpowiedzi na lek przy wielokrotnym podawaniu).²³ Badania wykazały, że ebastyna w dawce co najmniej 10 mg wywołuje szybkie, intensywne i długotrwałe hamowanie obwodowych receptorów histaminowych H₁, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.²⁴

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Potencjalne działanie sedatywne ebastyny badano za pomocą następujących metod:²⁵

• Farmako-EEG (badanie elektroencefalograficzne)
• Testy sprawności poznawczej
• Testy koordynacji wzrokowo-ruchowej
• Subiektywne oceny

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono istotnego zwiększenia sedacji przy stosowaniu zalecanych dawek ebastyny.²⁶ Wyniki te znajdują potwierdzenie w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, gdzie częstość występowania sedacji była porównywalna między grupą otrzymującą placebo a grupą stosującą ebastynę.²⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach oceniających wpływ ebastyny na serce zdrowych ochotników, przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach, nie obserwowano wydłużenia odstępu QT ani innych niepożądanych efektów na czynność serca.²⁸

Przy przedawkowaniu ebastyny w dawce do 60 mg na dobę również nie obserwowano wpływu na odstęp QTc. Natomiast przedawkowanie w dawce 100 mg na dobę powodowało statystycznie istotne, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie odstępu QTc o 10 ms (2,7%).²⁹