Właściwości farmakodynamiczne
Eslibon 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Eslibon

Eslibon (octan eslikarbazepiny) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, pochodnych karboksamidu, kod ATC: N03AF04. Jego działanie farmakodynamiczne jest kluczowe w kontrolowaniu napadów padaczkowych u pacjentów cierpiących na padaczkę z napadami częściowymi.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dokładne mechanizmy działania octanu eslikarbazepiny nie zostały w pełni poznane. Badania elektrofizjologiczne in vitro wskazują jednak na specyficzne oddziaływanie leku z kanałami jonowymi. Zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego metabolity stabilizują nieaktywny stan kanałów sodowych bramkowanych napięciem, przez co uniemożliwiają ich powrót do stanu czynnego. Ten mechanizm skutecznie zapobiega powtarzającym się wyładowaniom neuronalnym, które są podstawą napadów padaczkowych.²

W modelach nieklinicznych wykazano, że octan eslikarbazepiny oraz jego aktywne metabolity skutecznie zapobiegają występowaniu napadów padaczkowych. Ta obserwacja sugeruje ich skuteczne działanie przeciwdrgawkowe również u ludzi. Warto podkreślić, że u pacjentów działanie farmakologiczne octanu eslikarbazepiny jest wywierane głównie przez jego czynny metabolit – eslikarbazepinę.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

Terapia wspomagająca z zastosowaniem octanu eslikarbazepiny została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1703 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z padaczką częściową oporną na leczenie jednym do trzech jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. W protokołach badań wykluczono jednoczesne stosowanie okskarbazepiny i felbamatu. Eslibon badano w dawkach 400 mg (tylko w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1200 mg, podawanych raz na dobę.⁴

Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że dawki 800 mg i 1200 mg octanu eslikarbazepiny podawane raz na dobę były istotnie bardziej skuteczne od placebo w redukcji częstości napadów podczas 12-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Analiza wyników u 1581 pacjentów wykazała, że odsetek osób, u których częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:⁵

Monoterapia octanem eslikarbazepiny została zbadana w podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 815 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Komparatorem była karbamazepina o kontrolowanym uwalnianiu. Octan eslikarbazepiny testowano w dawkach 800 mg, 1200 mg i 1600 mg podawanych raz na dobę, podczas gdy karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu stosowano w dawkach 200 mg, 400 mg i 600 mg, podawanych dwa razy na dobę.⁶

Protokół badania zakładał rozpoczęcie leczenia od najniższej dawki, a następnie zwiększanie jej w przypadku wystąpienia napadów. Spośród 815 pacjentów, 401 osób otrzymywało octan eslikarbazepiny raz na dobę, z czego:⁷

• 271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg
• 70 pacjentów (17,5%) pozostało przy dawce 1200 mg
• 60 pacjentów (15,0%) leczono dawką 1600 mg

W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której osoby rezygnujące z udziału w badaniu uznawano za nieodpowiadające na leczenie, 71,1% pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 75,6% pacjentów w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu było wolnych od napadów padaczkowych podczas 26-tygodniowego okresu oceny (średnia różnica ryzyka -4,28%, 95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]).⁸

Efekt terapeutyczny obserwowany w trakcie 26-tygodniowego okresu oceny utrzymywał się przez cały rok leczenia – 64,7% pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 70,3% pacjentów w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu pozostawało wolnych od napadów padaczkowych (średnia różnica ryzyka -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]).⁹

Analiza niepowodzenia leczenia (ryzyka wystąpienia napadów) oparta na analizie czasu do wystąpienia zdarzenia (analiza Kaplana-Meiera i regresja Coxa) wykazała, że estymator Kaplana-Meiera ryzyka wystąpienia napadów pod koniec okresu oceny wynosił 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla octanu eslikarbazepiny. Po roku ryzyka te wzrosły odpowiednio do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla octanu eslikarbazepiny (p=0,0002).¹⁰

Po roku leczenia prawdopodobieństwo przerwania terapii z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wynosiło 0,26 dla octanu eslikarbazepiny i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu.¹¹

Skuteczność konwersji do monoterapii została oceniona w dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z randomizowaną grupą kontrolną, z udziałem 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. Octan eslikarbazepiny testowano w dawkach 1200 mg i 1600 mg podawanych raz na dobę. Częstość występowania napadów padaczkowych podczas całego 10-tygodniowego okresu monoterapii wynosiła w pierwszym badaniu 7,6% (dawka 1600 mg) i 8,3% (dawka 1200 mg), a w drugim badaniu 10,0% (dawka 1600 mg) i 7,4% (dawka 1200 mg).¹²

Skuteczność kliniczna u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku oceniano w jednym badaniu bez grupy kontrolnej, trwającym 26 tygodni, z udziałem 72 pacjentów (w wieku ≥65 lat).¹³

Zebrane dane wskazują, że częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku (65,3%) jest porównywalna z częstością w ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach padaczki prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były:¹⁴

• zawroty głowy (12,5% pacjentów)
• senność (9,7% pacjentów)
• zmęczenie, drgawki i hiponatremia (każde po 8,3% pacjentów)
• zapalenie nosogardzieli (6,9% pacjentów)
• infekcja górnego odcinka dróg oddechowych (5,6% pacjentów)

Wskaźnik retencji w badaniu wyniósł 69,4%, ponieważ 50 z 72 pacjentów, którzy rozpoczęli badanie, ukończyło 26-tygodniowy okres leczenia. Należy podkreślić, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące monoterapii octanem eslikarbazepiny w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu monoterapii uczestniczyło tylko 27 pacjentów w wieku powyżej 65 lat.¹⁵

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u dzieci oceniano w dwóch badaniach klinicznych:¹⁶

• badanie fazy II z udziałem dzieci w wieku od 6 do 16 lat (N=123)
• badanie fazy III u dzieci w wieku od 2 do 18 lat (N=304)

Oba badania były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo, z czasem trwania podtrzymywania odpowiednio 8 tygodni (badanie 208) i 12 tygodni (badanie 305). Octan eslikarbazepiny testowano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, maksymalnie do 1200 mg/dobę. Dawka docelowa wynosiła 30 mg/kg/dobę w badaniu 208 i 20 mg/kg/dobę w badaniu 305. Istniała możliwość dostosowania dawki w zależności od indywidualnej tolerancji i odpowiedzi na leczenie.¹⁷

W badaniu fazy II ocena skuteczności stanowiła drugorzędowy cel. Wyniki wykazały, że średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było istotnie statystycznie większe (p<0,001) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny (-34,8%) w porównaniu z placebo (-13,8%). W grupie leczonej octanem eslikarbazepiny 42 pacjentów (50,6%) uzyskało odpowiedź na leczenie (zmniejszenie o ≥50% standaryzowanej częstości napadów) w porównaniu z 10 pacjentami (25,0%) w grupie placebo, co stanowi istotną statystycznie różnicę (p=0,009).¹⁸

W badaniu fazy III średnie zmniejszenie znormalizowanej częstości napadów w grupie octanu eslikarbazepiny (-18,1% w porównaniu z wartością wyjściową) było większe niż w grupie placebo (-8,6%), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,2490). Na leczenie odpowiedziało 41 pacjentów (30,6%) w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z 40 pacjentami (31,0%) w grupie placebo, co nie stanowiło istotnej różnicy (p=0,9017).¹⁹

Przeprowadzono dodatkowe analizy post-hoc dla badania fazy III z uwzględnieniem podziału na grupy wiekowe i dawki. U dzieci powyżej 6 lat, 36 pacjentów (35,0%) w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z 29 pacjentami (30,2%) w grupie placebo uzyskało odpowiedź na leczenie (p=0,4759). Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów było większe w grupie octanu eslikarbazepiny (-24,4%) niż w grupie placebo (-10,5%), jednak różnica 13,9% nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1040).²⁰

W badaniu 305 łącznie 39% pacjentów zostało miareczkowanych do maksymalnej możliwej dawki (30 mg/kg/dobę). Wśród tych pacjentów, po wyłączeniu dzieci w wieku 6 lat i młodszych, odpowiedź na leczenie uzyskało 14 (48,3%) pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 11 (30,6%) pacjentów w grupie placebo (p=0,1514). Chociaż moc statystyczna tej analizy podgrup post-hoc jest ograniczona, dane sugerują zależność efektu terapeutycznego od wieku pacjenta i zastosowanej dawki.²¹

Warto zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających octan eslikarbazepiny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi.²²