Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Symphar

W przypadku oceny bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu nie przeprowadzono kompletnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, ponieważ wcześniejsze badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne wykonane na szczurach wykazały podobny profil dla escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram jak i cytalopram mogą wywoływać toksyczne działanie na serce, obejmujące zastoinową niewydolność serca. Efekt ten występował po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie kardiologiczne wydaje się być związane bardziej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych u szczurów, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Z kolei wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas leczenia pacjentów.³

Mechanizm kardiotoksyczności najprawdopodobniej wiąże się z silnym wpływem escytalopramu na aminy biogenne, co wtórnie do pierwotnego działania farmakologicznego prowadzi do efektów hemodynamicznych w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne zebrane podczas stosowania cytalopramu oraz dane z badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują, aby kardiotoksyczność obserwowana u szczurów korelowała z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza tkankowa

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi. To działanie miało charakter odwracalny i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko kumulacji fosfolipidów, określane jako fosfolipidoza, obserwowano u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilowych kationów. Nie ustalono jednoznacznie, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu objawiające się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji (mierzonej jako AUC) przekraczającej poziomy obserwowane podczas stosowania klinicznego. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania prowadzone w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji (AUC) wyższej niż ta, która występuje podczas stosowania klinicznego leku u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Obniżenie wskaźnika ciąży
• Zmniejszenie liczby implantacji zarodków
• Zaburzenia parametrów spermy

Wszystkie te efekty obserwowano przy ekspozycji na dawki znacznie przewyższające te stosowane u ludzi.¹⁰

W odniesieniu do escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane z podobnych badań dotyczących wpływu na płodność.¹¹