Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Erdosol Muco

Erdosteina, substancja czynna preparatu Erdosol Muco (300 mg), została poddana szerokiemu zakresowi badań przedklinicznych oceniających jej profil bezpieczeństwa, obejmujących toksyczność ostrą, podostrą i długookresową, wpływ na reprodukcję oraz potencjał mutagenny.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach)”>1}

Badania toksyczności ostrej

Wyniki badań toksyczności ostrej potwierdziły niską toksyczność erdosteiny. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) wynosiły powyżej 5000 mg/kg przy podaniu doustnym u myszy i szczurów oraz przy podaniu dootrzewnowym u szczurów. Przy podaniu dożylnym u myszy wartość LD50 przekraczała 3500 mg/kg.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach)”>2}

Badania toksyczności podostrej

W badaniach toksyczności podostrej erdosteina nie powodowała zmian patologicznych przy następujących dawkach:

• 100-1000 mg/kg na dobę u szczurów (podanie doustne, 4 tygodnie) ³
• 100 mg/kg na dobę u psów (podanie doustne, 4 tygodnie) ⁴
• 4500 mg/kg na dobę u szczurów przy podaniu w formie aerozolu (2 godziny dziennie przez 4 tygodnie) ⁵

Jedynie przy najwyższej dawce u psów (400 mg/kg na dobę) zaobserwowano niewielkie zwiększenie masy wątroby i umiarkowane zmiany w obrazie histologicznym, co wskazuje na granicę bezpieczeństwa dla tego gatunku.⁶

Badania toksyczności długookresowej

W badaniach długookresowych trwających 26 tygodni nie stwierdzono objawów toksycznych u szczurów przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę i u psów przy dawkach do 200 mg/kg na dobę.⁷ Wyższe dawki u szczurów powodowały odwracalne zmniejszenie masy ciała i stężenia białka w osoczu.⁸

Istotnym odkryciem w badaniach było to, że nie zaobserwowano szkodliwego wpływu erdosteiny na kluczowe narządy – płuca, wątrobę, serce i nerki, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania w odniesieniu do funkcji tych narządów.⁹

Wpływ na reprodukcję

Erdosteina w wysokich dawkach (1000 mg/kg na dobę doustnie) nie wykazała toksycznego wpływu na płodność ani na ogólne zdolności rozrodcze u szczurów.¹⁰

Toksyczność dla zarodka i płodu

Badania toksyczności na rozwój zarodka i płodu wykazały, że erdosteina podawana doustnie w dawkach:

• do 1000 mg/kg na dobę u szczurów¹¹
• do 700 mg/kg na dobę u królików¹²

nie wykazywała działania fetotoksycznego, embriotoksycznego ani teratogennego. Ponadto, u szczurów nie obserwowano wpływu na parametry około- i poporodowe nawet po zastosowaniu większych dawek.¹³

Potencjał mutagenny

Szeroko zakrojone badania nad potencjałem mutagennym erdosteiny nie wykazały takiego działania. Badania przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.

Badania in vitro obejmowały:

• test Amesa (badanie mutacji genowych u bakterii)¹⁴
• test rekombinacji mitotycznych na drożdżach¹⁵
• test mutacji punktowych w hodowlach komórkowych eukariotycznych¹⁶
• test aberracji chromosomowych u ssaków w ludzkich limfocytach i limfocytach chomika chińskiego¹⁷

Badania in vivo potwierdziły negatywne wyniki testów mutagenności in vitro i obejmowały:

• test mikrojądrowy u myszy¹⁸
• test na komórkach drożdży u myszy jako żywiciela¹⁹
• test na mutagenność moczu myszy²⁰

Potencjał rakotwórczy

Ze względu na strukturę cząsteczkową erdosteiny, która jest pochodną naturalnego aminokwasu i nie wykazuje podobieństwa do żadnego znanego karcynogenu, nie przeprowadzono badań w kierunku działania rakotwórczego tej substancji.²¹