Właściwości farmakodynamiczne dienogestu

Dienogest, substancja czynna leku Endofemine, należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów (kod ATC: G03DB08). Jest pochodną nortestosteronu, która charakteryzuje się brakiem aktywności androgennej. Wręcz przeciwnie – wykazuje działanie przeciwandrogenne o sile stanowiącej około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Pomimo stosunkowo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego ludzkiej macicy (około 10% w porównaniu do progesteronu), dienogest wykazuje silne działanie progestagenne w warunkach in vivo.¹

Warto podkreślić, że dienogest nie wykazuje znamiennej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej ani glikokortykosteroidowej w warunkach in vivo, co przekłada się na jego korzystny profil farmakodynamiczny w terapii endometriozy.²

Mechanizm działania w endometriozie

Mechanizm działania dienogestu w leczeniu endometriozy polega na zmniejszeniu endogennej produkcji estradiolu, co prowadzi do zahamowania działania troficznego tego hormonu na endometrium zarówno eutopowe, jak i ektopowe. Ciągłe podawanie dienogestu prowadzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego, charakteryzującego się niedoborem estrogenów przy jednoczesnym nadmiarze gestagenów. Stan ten wywołuje początkowo przemianę wydzielniczą (decydualizację), po której następuje atrofia struktur endometrium.³

Skuteczność kliniczna dienogestu w leczeniu endometriozy

Badania porównawcze z placebo

Wyższość dienogestu nad placebo w leczeniu endometriozy została potwierdzona w 3-miesięcznym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 198 pacjentek. Ból związany z endometriozą oceniano przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS 0-100 mm). Po 3 miesiącach terapii lekiem zawierającym 2 mg dienogestu wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001). Obserwowano również klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej, wyrażające się średnim zmniejszeniem o 27,4 mm ± 22,9.<sup data-drug="Endofemine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p4

Po 3 miesiącach leczenia osiągnięto następujące rezultaty redukcji bólu:

• Zmniejszenie bólu o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia dawek leków przeciwbólowych u 37,3% pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (w grupie placebo: 19,8%)
• Zmniejszenie bólu o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia dawek leków przeciwbólowych u 18,6% pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (w grupie placebo: 7,3%)

⁵

Otwarte przedłużenie badania kontrolowanego placebo wykazało ciągłą poprawę bólu związanego z endometriozą w obrębie miednicy przez okres leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy, co świadczy o utrzymywaniu się efektu terapeutycznego podczas długotrwałego stosowania dienogestu.⁶

Badania porównawcze z agonistą GnRH

Wyniki badania kontrolowanego placebo zostały potwierdzone w 6-miesięcznym badaniu porównawczym z agonistą GnRH, w którym uczestniczyło 252 pacjentek z endometriozą. Badanie to dodatkowo potwierdziło skuteczność dienogestu w leczeniu objawów endometriozy.⁷

Wpływ na zmiany endometrialne

Trzy badania kliniczne obejmujące łącznie 252 pacjentki przyjmujące dienogest w dawce dobowej 2 mg wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia. Dodatkowo, w małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dienogest w dawce dobowej 1 mg indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak zauważyć, że skuteczność antykoncepcyjna produktu zawierającego 2 mg dienogestu nie była przedmiotem szeroko zakrojonych badań klinicznych.⁸

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu

Wpływ na poziom estrogenów

Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu obserwuje się umiarkowane obniżenie endogennego stężenia estrogenów. Jest to istotny element mechanizmu działania leku, umożliwiający hamowanie rozwoju ognisk endometriozy.⁹

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

U 21 pacjentek, u których oceniano gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia i po 6 miesiącach terapii produktem zawierającym 2 mg dienogestu, nie zaobserwowano zmniejszenia średniej wartości BMD. W tej samej grupie badawczej, u 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po takim samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003). Wartości te wskazują na korzystniejszy wpływ dienogestu na gęstość mineralną kości w porównaniu z agonistami GnRH.<sup data-drug="Endofemine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osób stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu. BMD oceniano u 21 pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p10

Wpływ na parametry laboratoryjne

Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znaczących zmian w średnich wartościach parametrów laboratoryjnych, w tym:

• parametrów hematologicznych
• parametrów biochemicznych krwi
• enzymów wątrobowych
• lipidów
• HbA1C

Powyższe dane uzyskano na podstawie obserwacji 168 pacjentek.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu u młodzieży oceniano w niekontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym przez 12 miesięcy. W badaniu wzięło udział 111 dorastających kobiet (w wieku 12 – <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub z potwierdzoną endometriozą. Wśród 103 pacjentek, u których mierzono gęstość mineralną kości, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano kolejne pomiary po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%, co wskazuje na częściową regenerację gęstości kości po zaprzestaniu terapii.<sup data-drug="Endofemine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 – 12

Bezpieczeństwo długoterminowe

W celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania dienogestu przeprowadzono porejestracyjne, obserwacyjne badanie, które skupiało się na ocenie pierwszego wystąpienia lub pogorszenia klinicznie istotnej depresji oraz wystąpienia niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet poddanych terapii hormonalnej endometriozy, z okresem obserwacji wynoszącym nawet do 7 lat. Spośród tej liczby, 3 023 kobiety otrzymywały dienogest w dawce 2 mg, a 3 371 przyjmowało inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę.¹³

Wyniki analizy porównawczej między dienogestem a innymi lekami stosowanymi w endometriozie przedstawiały się następująco:

• Całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6)
• Skorygowany współczynnik hazardu dla depresji wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4)

Na podstawie tych danych nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek przyjmujących inne zarejestrowane leki na endometriozę. Wyniki te należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentek do leczenia dienogestem, szczególnie u osób z wywiadem depresyjnym.¹⁴