Właściwości farmakodynamiczne leku Elestar HCT

Elestar HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II, antagonistów wapnia oraz leki moczopędne (kod ATC: C09DX03). Jest to produkt leczniczy złożony, zawierający trzy substancje czynne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypiny bezylan (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii.¹

Olmesartan medoksomil – mechanizm działania i efekty kliniczne

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia jako podstawowy hormon o działaniu naczyniowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej działania obejmują skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu, stymulację pracy serca oraz wchłanianie zwrotne sodu w nerkach.²

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II zależne od pobudzenia receptora AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy. Co istotne, jego działanie jest niezależne od źródła i szlaku produkcji angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu do receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, zwiększenia stężenia angiotensyny I i II oraz niewielkiego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.³

W leczeniu nadciśnienia olmesartan medoksomil prowadzi do długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nadciśnienia z odbicia po nagłym zaprzestaniu terapii. Podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny. Efekt ten jest porównywalny z podawaniem tej samej całkowitej dawki, w dawkach podzielonych, dwa razy na dobę.⁴

Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi podczas ciągłego leczenia następuje po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, chociaż istotne działanie hipotensyjne obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania leku.⁵

Badania kliniczne dotyczące olmesartanu

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony. Jednak przeprowadzono istotne badania kliniczne oceniające jego skuteczność w specyficznych populacjach pacjentów.⁶

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) objęło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie obserwacji trwającej średnio 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora dla angiotensyny II.⁷

Odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego, badanie wykazało znaczne zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie leczonej olmesartanem i 9,8% (210 z 2139) pacjentów otrzymujących placebo.⁸

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, incydenty sercowo-naczyniowe odnotowano u 4,3% pacjentów leczonych olmesartanem (96 osób) i u 4,2% pacjentów przyjmujących placebo (94 osoby). Jednakże częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa w grupie olmesartanu (0,7%, 15 pacjentów) w porównaniu do placebo (0,1%, 3 pacjentów), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem, zawału serca niezakończonego zgonem oraz zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe.⁹

Śmiertelność ogólna była liczbowo większa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%]) niż w grupie placebo (15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Drugie kluczowe badanie – ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzono w Japonii i Chinach. Uczestniczyło w nim 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, a celem było zbadanie wpływu olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Podczas obserwacji trwającej średnio 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 41,1% pacjentów otrzymujących olmesartan (116 osób) i u 45,4% pacjentów przyjmujących placebo (129 osób), co dało współczynnik ryzyka HR 0,97 (95% CI 0,75–1,24; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy odnotowano u 14,2% pacjentów leczonych olmesartanem (40 osób) i u 18,7% pacjentów w grupie placebo (53 osoby).¹²

Drugorzędowy punkt końcowy obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 3,5% pacjentów leczonych olmesartanem (10 osób) wobec 1,1% pacjentów w grupie placebo (3 osoby), zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 6,7% (19 osób) wobec 7,0% (20 osób), udar niezakończony zgonem: 2,8% (8 osób) wobec 3,9% (11 osób) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 1,1% (3 osoby) wobec 2,5% (7 osób).¹³

Amlodypina – mechanizm działania i efekty kliniczne

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje przezbłonowy napływ jonów Ca²⁺ poprzez kanały typu L zależne od potencjału do serca i mięśni gładkich. Badania eksperymentalne wykazały, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi, jak i poza-dihydropirydynowymi. Ta substancja czynna jest stosunkowo naczyniowybiórcza i oddziałuje silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego.¹⁴

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym – obniżenia ciśnienia krwi. U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani powrotu nadciśnienia po nagłym przerwaniu terapii.¹⁵

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie tego leku nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem, z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.¹⁶

Badania kliniczne dotyczące amlodypiny

W badaniach hemodynamicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca oraz w badaniach klinicznych opartych na testach wysiłkowych u osób z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA, stwierdzono, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych.¹⁷

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), mającym na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości w tej grupie pacjentów.¹⁸

W przedłużonym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE 2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwienną, leczonych ustaloną dawką inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano, że terapia amlodypiną była powiązana ze wzrostem częstości występowania obrzęku płucnego, choć niekoniecznie z nasileniem objawów.¹⁹

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było dużym badaniem klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, mającym na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/d (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.²⁰

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:

• uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta.<sup data-drug="Elestar HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 21

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Natomiast w obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże, nie zaobserwowano różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlorotalidon: (RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Elestar HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p22

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania i efekty kliniczne

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Dokładny mechanizm hipotensyjnego działania leków z tej grupy nie jest w pełni poznany. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w równoważnych ilościach.²³

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• zmniejszenia objętości osocza
• wzrostu aktywności reniny w osoczu
• wzrostu wydzielania aldosteronu
• zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• spadku stężenia potasu w surowicy krwi

W oddziaływaniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego łączne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) prowadzi do odwrócenia utraty potasu związanej z tiazydowymi lekami moczopędnymi, co stanowi istotną korzyść kombinacji stosowanej w produkcie Elestar HCT.²⁴

Po podaniu hydrochlorotiazydu, początek działania moczopędnego następuje po około 2 godzinach, maksymalny efekt obserwuje się po około 4 godzinach, natomiast działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin.²⁵

Badania epidemiologiczne wykazały, że długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej, co dodatkowo potwierdza wartość tej substancji czynnej w leczeniu nadciśnienia tętniczego.²⁶

Synergistyczne działanie substancji czynnych w produkcie Elestar HCT

Skojarzenie trzech substancji czynnych w preparacie Elestar HCT prowadzi do kompleksowego działania przeciwnadciśnieniowego poprzez komplementarne mechanizmy:

• Olmesartan medoksomil – blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne wiązanie z receptorami AT1, co prowadzi do rozkurczu naczyń i zmniejszenia retencji sodu i wody
• Amlodypina – hamuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń, powodując ich rozkurcz i redukcję oporu obwodowego
• Hydrochlorotiazyd – zwiększa wydalanie sodu i wody, zmniejszając objętość krwi krążącej i obciążenie serca

Taka kombinacja substancji czynnych pozwala na skuteczniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego niż stosowanie każdej z nich osobno, przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących gospodarki potasowej, gdyż olmesartan przeciwdziała utracie potasu powodowanej przez hydrochlorotiazyd.²⁷