Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Elestar HCT 20 mg + 5 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Elestar HCT, który stanowi skojarzenie trzech substancji czynnych: olmesartanu medoksomilu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazydu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa zarówno dla kombinacji tych substancji, jak i dla każdej z nich oddzielnie.¹

Badania toksyczności skojarzonej

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym skojarzenia olmesartanu medoksomilu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazydu u szczurów wykazano, że kombinacja tych substancji nie powoduje nasilenia wcześniej zaobserwowanych działań toksycznych poszczególnych składników. Co istotne, nie odnotowano również występowania nowych form toksyczności ani zjawiska synergii toksyczności pomiędzy składnikami.²

Należy podkreślić, że dla produktu leczniczego Elestar HCT nie przeprowadzono dodatkowych badań dotyczących działania mutagennego, karcynogennego i toksycznego wpływu na rozród.³

Olmesartan medoksomil – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał działania charakterystyczne dla innych antagonistów receptorów AT1 oraz inhibitorów ACE. Zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• Zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmniejszenie masy serca
• Obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek manifestujące się zmianami regeneracyjnymi nabłonka nerek, pogrubieniem błony podstawnej oraz rozszerzeniem kanalików

Istotne jest, że powyższe działania niepożądane, będące wynikiem farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Badania wykazały, że ich nasilenie można zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.⁵

Genotoksyczność

W ocenie potencjału genotoksycznego olmesartanu medoksomilu zaobserwowano zwiększenie częstości występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów AT1. Należy jednak podkreślić, że w badaniach in vivo z użyciem olmesartanu medoksomilu nie odnotowano znaczącego działania genotoksycznego. Całościowa analiza danych z programu badającego genotoksyczność wskazuje, że w warunkach klinicznych olmesartan prawdopodobnie nie wykazuje działania genotoksycznego.⁶

Karcynogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu u szczurów i myszy transgenicznych.⁷

Wpływ na rozród i teratogenność

W badaniach rozrodczości u szczurów olmesartan medoksomil nie wpływał negatywnie na płodność, a także nie wykazywał działania teratogennego. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil skutkowało zmniejszoną przeżywalnością potomstwa. Dodatkowo, ekspozycja matek na substancję w późnym okresie ciąży i podczas laktacji powodowała poszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa.⁸

W badaniach na królikach nie zaobserwowano oznak działania fetotoksycznego.⁹

Amlodypina – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:¹⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu amlodypiny na płodność przy podawaniu dawek do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tych badaniach samcom szczurów podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹¹

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Obniżenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

W dwuletnich badaniach na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego. Najwyższa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹³

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawaniem amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁴

Hydrochlorotiazyd – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Badania przedkliniczne z hydrochlorotiazydem potwierdziły jego działanie genotoksyczne oraz rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych.¹⁵ Te doniesienia są istotne z punktu widzenia oceny profilu bezpieczeństwa tego składnika produktu leczniczego Elestar HCT.