Właściwości farmakokinetyczne leku Elestar HCT

Produkt leczniczy Elestar HCT, zawierający kombinację olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości poszczególnych substancji czynnych. Jednoczesne podawanie tych trzech składników nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ich indywidualną farmakokinetykę u zdrowych osób.¹

Właściwości ogólne leku trójskładnikowego

Po doustnym podaniu produktu Elestar HCT zdrowym dorosłym, maksymalne stężenia poszczególnych składników w osoczu osiągane są w różnym czasie: olmesartan pojawia się po 1,5-3 godzinach, amlodypina po 6-8 godzinach, a hydrochlorotiazyd po 1,5-2 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania każdego ze składników produktu Elestar HCT odpowiadają parametrom obserwowanym przy podawaniu tych substancji czynnych w oddzielnych tabletkach.² Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność produktu Elestar HCT.³

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Olmesartan medoksomil

Wchłanianie i dystrybucja: Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie aktywnego metabolitu (olmesartanu) przez esterazy zlokalizowane w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas procesu wchłaniania. W osoczu krwi i wydalinach nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani fragmentu medoksomilowego.⁴ Średnia całkowita biodostępność olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi 25,6%.⁵

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) występuje po około 2 godzinach od doustnego podania olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się liniowo przy zwiększaniu pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg.⁶ Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co umożliwia przyjmowanie leku zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁷

Olmesartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99,7%), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji związanych z wypieraniem z wiązań białkowych innych substancji czynnych jest niskie. Potwierdzono to brakiem istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną.⁸ Wiązanie olmesartanu z krwinkami jest minimalne, a średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest niewielka (16-29 l).⁹

Metabolizm i eliminacja: Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi średnio 1,3 l/h (CV 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h).¹⁰ Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem ¹⁴C, 10-16% radioaktywności wykryto w moczu (większość w ciągu 24 godzin), a pozostałą ilość w kale. Na podstawie biodostępności wynoszącej 25,6% można wnioskować, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%).¹¹ Całą odzyskaną radioaktywność zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów.¹²

Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne.¹³ Ze względu na znaczący udział wątroby w eliminacji olmesartanu, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹⁴

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi 10-15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po pierwszych kilku dawkach (2-5 dni), a kumulacja leku po 14 dniach stosowania nie jest obserwowana.¹⁵ Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od dawki.¹⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Wykazano, że jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku (substancji wiążącej kwasy żółciowe) u zdrowych ochotników powoduje zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. Efekt ten był słabszy, gdy olmesartan medoksomil podawano 4 godziny przed kolesawelamem chlorowodorkiem (zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%). W obu przypadkach okres półtrwania olmesartanu był skrócony o 50-52%.¹⁷

Amlodypina

Wchłanianie i dystrybucja: Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze się wchłania, a maksymalne stężenie w surowicy pojawia się po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki.¹⁸ Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%.¹⁹ Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg, a stopień wiązania z białkami osocza kształtuje się na poziomie około 97,5%, co wykazano w badaniach in vitro.²⁰ Wchłanianie amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.²¹

Metabolizm i eliminacja: Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.²² Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów wydalane jest z moczem.²³

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie i dystrybucja: Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu (Tmax) występuje średnio po 1,5-2 godzinach od podania.²⁴ Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.²⁵

Metabolizm i eliminacja: Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem.²⁶ Około 60% podanej doustnie dawki jest eliminowane w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin.²⁷ Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 10-15 godzin.²⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Elestar HCT we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym.²⁹

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o około 35%, a u osób w wieku ≥75 lat o około 44% w porównaniu z młodszymi pacjentami.³⁰ Może to być częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie wiekowej. Mimo to, zalecana dawka dla osób starszych pozostaje taka sama, jednak należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.³¹

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i starszych. U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.³² Podobne zmiany zaobserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.³³

W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że jego ogólnoustrojowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem) w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.³⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej jest zwiększone w porównaniu do osób zdrowych: o 62% w łagodnej niewydolności, o 82% w umiarkowanej i aż o 179% w ciężkiej niewydolności nerek.³⁵ Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu nie została dotychczas zbadana u pacjentów poddawanych dializie.³⁶

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieczynnych metabolitów, z których 10% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u tych pacjentów można stosować standardowe dawkowanie.³⁷ Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³⁸

W przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu.³⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Po jednorazowym podaniu doustnym olmesartanu medoksomilu pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC są większe odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁴⁰ Po 2 godzinach od podania, frakcja niezwiązanego olmesartanu wynosi 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.⁴¹

Po podaniu wielokrotnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu pozostaje zwiększona o około 65% w porównaniu do grupy kontrolnej osób zdrowych. Natomiast średnie wartości Cmax olmesartanu są podobne u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁴² Nie przeprowadzono oceny stosowania olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴³

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U tych pacjentów klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, a okres półtrwania wydłużeniu, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.⁴⁴

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.⁴⁵