Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Elestar, zawierającego kombinację olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa. Wyniki badań nieklinicznych nie sugerują wystąpienia nasilonej toksyczności przy stosowaniu tych substancji łącznie, co wynika z ich odmiennych punktów uchwytu – w przypadku olmesartanu medoksomilu są to nerki, a w przypadku amlodypiny – serce. ¹

Toksyczność skojarzonego leczenia olmesartanem i amlodypiną

W trzymiesięcznym badaniu toksyczności dawek wielokrotnych skojarzenia olmesartan medoksomil/amlodypina, przeprowadzonym na szczurach, zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych i zmiany w nerkach – efekty przypisywane olmesartanowi medoksomilowi
• Zmiany w jelitach (rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy)
• Zmiany w nadnerczach (przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie wodniczek w komórkach pęczkowych kory)
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych – efekty przypisywane amlodypinie

Istotne jest, że powyższe zmiany nie spowodowały zwiększenia wcześniej obserwowanej toksyczności poszczególnych substancji, nie wywołały nowych form toksyczności, a także nie zaobserwowano zjawiska synergii toksycznego działania. ²

Olmesartan medoksomil – dane przedkliniczne

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i psów, olmesartan medoksomil wykazywał działania typowe dla innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE, w tym:

• Zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmniejszenie masy serca
• Redukcję parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek (zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików)

Działania niepożądane wynikające z farmakologicznego mechanizmu działania olmesartanu medoksomilu można było zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu. U badanych gatunków obserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Zmiany te, charakterystyczne dla inhibitorów ACE i antagonistów receptorów AT1, najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego. ³

Genotoksyczność olmesartanu

Badania wykazały, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Jednakże, nie odnotowano znaczącego działania w kilku badaniach in vivo, nawet przy bardzo dużych dawkach doustnych, sięgających 2000 mg/kg. Całość danych z programu badań genotoksyczności wskazuje, że prawdopodobieństwo wystąpienia działania genotoksycznego olmesartanu w warunkach klinicznych jest niskie. ⁴

Potencjał rakotwórczy olmesartanu

Dwa długoterminowe badania rakotwórczości – 2-letnie badanie na szczurach oraz dwa 6-miesięczne badania na myszach transgenicznych – nie wykazały działania rakotwórczego olmesartanu medoksomilu. ⁵

Wpływ olmesartanu na rozród

W badaniach rozrodczości u szczurów olmesartan medoksomil nie wykazał wpływu na płodność, a także nie stwierdzono jego działania teratogennego. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, ekspozycja na olmesartan medoksomil prowadziła do:

• Zmniejszenia przeżywalności potomstwa
• Poszerzenia miedniczek nerkowych w przypadku narażenia matek w późnym okresie ciąży i podczas laktacji

Zaobserwowano również, że olmesartan medoksomil wykazuje większą toksyczność dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, chociaż nie zanotowano oznak toksyczności dla płodów. ⁶

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Te efekty wskazują na potencjalne ryzyko stosowania leku u ciężarnych kobiet. ⁷

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach płodności prowadzonych na szczurach, amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność samców (64-dniowe podawanie) i samic (14-dniowe podawanie przed parowaniem). ⁸

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy. ⁹

Potencjał rakotwórczy amlodypiny

Dwuletnie badania rakotwórczości, w których szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały działania rakotwórczego. Najwyższa dawka stosowana w tych badaniach (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była bliska maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. ¹⁰

Ocena mutagenności amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co sugeruje brak potencjału genotoksycznego amlodypiny. ¹¹