Właściwości farmakodynamiczne leku Elestar

Elestar jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC C09DB02). W skład leku wchodzą dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypina (antagonista wapnia). Dzięki synergistycznemu działaniu obu składników, produkt wykazuje silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii.¹

Mechanizm działania

Olmesartan medoksomil, jako selektywny antagonista receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), szybko przekształca się w organizme w aktywny metabolit – olmesartan. Substancja ta blokuje wiązanie angiotensyny II z receptorami AT1 w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Prowadzi to do zahamowania zwężającego działania angiotensyny II na naczynia krwionośne oraz zmniejszenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm wobec receptorów AT1 powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie stężenia angiotensyny I i II oraz pewne zmniejszenie stężenia aldosteronu.²

Amlodypina należy do antagonistów wapnia, opóźniających przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich i mięśnia sercowego poprzez kanały typu L zależne od potencjału. Wykazuje większą selektywność w stosunku do naczyń krwionośnych niż komórek mięśnia sercowego. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna leku Elestar została potwierdzona w kilku randomizowanych badaniach klinicznych. W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego Elestar powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż monoterapia którąkolwiek z substancji czynnych.⁴

Obserwowano zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki. Średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło:

• -24/-14 mmHg dla produktu złożonego 20 mg + 5 mg
• -25/-16 mmHg dla produktu złożonego 40 mg + 5 mg
• -30/-19 mmHg dla produktu złożonego 40 mg + 10 mg⁵

Porównując poszczególne dawki leku Elestar, stwierdzono, że Elestar 40 mg + 5 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z dawką 20 mg + 5 mg. Natomiast Elestar 40 mg + 10 mg obniżał ciśnienie dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu z dawką 40 mg + 5 mg.⁶

Istotnym parametrem oceny skuteczności leczenia był wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą). Wskaźnik ten wynosił odpowiednio:

• 42,5% dla produktu Elestar 20 mg + 5 mg
• 51,0% dla produktu Elestar 40 mg + 5 mg
• 49,1% dla produktu Elestar 40 mg + 10 mg<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz 7

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Elestar występuje w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, co ma istotne znaczenie kliniczne. Badania potwierdziły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez 24-godzinny okres przerwy między dawkami, przy podawaniu raz na dobę. Stosunek działania średniego do maksymalnego wynosił 71% do 82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez całą dobę.⁸

Należy podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Elestar jest podobne u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku, płci oraz obecności cukrzycy. Długoterminowe badania potwierdziły trwałą skuteczność działania produktu leczniczego Elestar 40 mg + 5 mg w okresie jednego roku u 49-67% pacjentów.⁹

Badania kliniczne dotyczące terapii dodanej

Przeprowadzono również badania oceniające skuteczność terapii złożonej w porównaniu z monoterapią. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodatkowej terapii amlodypiną u pacjentów rasy białej, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii 20 mg olmesartanu. Po 8 tygodniach takiego leczenia skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o -10,6/-7,8 mmHg. Dodanie 5 mg amlodypiny spowodowało dalsze zmniejszenie ciśnienia o -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).¹⁰

Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą) wynosił 44,5% dla produktu złożonego 20 mg + 5 mg, w porównaniu z 28,5% dla monoterapii olmesartanem 20 mg.<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 11

W podobnym badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, u których ciśnienie krwi nie było skutecznie kontrolowane w trakcie 8-tygodniowej monoterapii amlodypiną 5 mg. U pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/-5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu spowodowało obniżenie ciśnienia o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu – o -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kolejnym badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, których ciśnienia krwi nie dało się skutecznie kontrolować w trakcie 8- tygodniowej monoterapii z zastosowaniem 5 mg amlodypiny. U pacjentów nadal otrzymujących jedynie 5 mg amlodypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/ -5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,7/-9,5 mmHg (p 12

Współczynnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia wynosił 29,9% w grupie otrzymującej amlodypinę 5 mg, 53,5% w grupie otrzymującej Elestar 20 mg + 5 mg oraz 50,5% w grupie otrzymującej Elestar 40 mg + 5 mg.<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 13

Szczegółowe właściwości olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil, jako składnik produktu leczniczego Elestar, wykazuje długotrwałe, zależne od dawki działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Nie obserwowano efektu pierwszej dawki w postaci niedociśnienia, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia, ani nawrotu nadciśnienia po nagłym przerwaniu terapii.¹⁴

Podawanie olmesartanu raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres między dawkami. Maksymalne obniżenie ciśnienia podczas ciągłego leczenia osiągane jest po 8 tygodniach, chociaż znaczący efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach terapii.¹⁵

Istotne badania kliniczne dotyczące olmesartanu

W badaniu ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, oceniano wpływ olmesartanu na opóźnienie wystąpienia mikroalbuminurii. W okresie obserwacji (średnio 3,2 roku) wykazano znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie otrzymującej olmesartan w porównaniu do placebo (8,2% vs 9,8%). Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, zmniejszenie ryzyka nie było już statystycznie istotne.¹⁶

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 4,3% pacjentów z grupy olmesartanu i 4,2% pacjentów z grupy placebo. Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu (0,7% vs 0,1%), przy porównywalnej częstości udarów niezakończonych zgonem (0,6% vs 0,4%), zawałów serca niezakończonych zgonem (0,8% vs 1,2%) i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (0,5% vs 0,5%). Śmiertelność ogólna była liczebnie wyższa w grupie olmesartanu (1,2% vs 0,7%).¹⁷

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, oceniano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W okresie obserwacji (średnio 3,1 roku) pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 41,1% pacjentów w grupie olmesartanu i 45,4% pacjentów w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75-1,24]; p=0,791).¹⁸

Drugorzędowy złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy wystąpił u 14,2% pacjentów leczonych olmesartanem i 18,7% pacjentów otrzymujących placebo. Obejmował on: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (3,5% vs 1,1%), zgon z jakiejkolwiek przyczyny (6,7% vs 7,0%), udar niezakończony zgonem (2,8% vs 3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem (1,1% vs 2,5%).¹⁹

Szczegółowe właściwości amlodypiny

Amlodypina, jako składnik leku Elestar, wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano efektu pierwszej dawki w postaci niedociśnienia, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia, ani nagłego wzrostu ciśnienia po przerwaniu terapii.²⁰

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu. U pacjentów z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.²¹

Istotne badania kliniczne dotyczące amlodypiny

W badaniach hemodynamicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca oraz w badaniach klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazano, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych.²²

Badanie kontrolowane placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.²³

W przedłużonym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE 2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej, leczonych ustaloną dawką inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie ma wpływu na śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się jednak z większą częstością występowania obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w nasileniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.²⁴

W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) dotyczącym zachorowalności i śmiertelności, porównywano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/d) lub lizynopryl (10-40 mg/d) jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/d). Badanie obejmowało 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Średni okres obserwacji wynosił 4,9 roku.²⁵

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%).<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 26

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.²⁷

W zakresie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca była znacząco wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak różnic w śmiertelności ogólnej między grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Elestar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p28

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych (chorobowość i śmiertelność), natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia przy stosowaniu terapii łączonej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częstsze w grupie aliskirenu.³²