Właściwości farmakokinetyczne leku Elestar

Produkt leczniczy Elestar stanowi połączenie olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, które po podaniu doustnym wykazują charakterystyczne dla siebie profile farmakokinetyczne. Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu pojawia się stosunkowo szybko, po 1,5-2 godzinach od podania, natomiast szczytowe stężenie amlodypiny osiągane jest później, po 6-8 godzinach. Warto podkreślić, że szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych z produktu Elestar odpowiadają parametrom obserwowanym przy podawaniu tych składników w oddzielnych tabletkach. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność obu substancji nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.^{1 2}

Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej biotransformacji do aktywnej formy olmesartanu. Przemiany tej dokonują esterazy obecne w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz we krwi wrotnej już podczas procesu wchłaniania. Co warte odnotowania, niezmieniony olmesartan medoksomil ani fragment medoksomilowy nie są wykrywane w osoczu ani wydalinach, co świadczy o efektywnej bioaktywacji. Średnia biodostępność całkowita olmesartanu po podaniu doustnym wynosi 25,6%.³

Szczytowe stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około 2 godzin od przyjęcia leku. Stosunek dawki do stężenia wykazuje liniowość aż do dawki około 80 mg. Pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co potwierdza możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.⁴

Olmesartan wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99,7%), jednakże ryzyko występowania klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z tych wiązań jest niewielkie, co potwierdzono brakiem interakcji z warfaryną. Lek wykazuje minimalną skłonność do wiązania się z erytrocytami. Objętość dystrybucji olmesartanu po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i wynosi od 16 do 29 litrów.⁵

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi około 1,3 l/h z współczynnikiem zmienności 19%, co stanowi wartość niższą w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (około 90 l/h). Po podaniu znakowanego izotopowo olmesartanu medoksomilu, 10-16% radioaktywności wykryto w moczu (głównie w ciągu pierwszych 24 godzin), a pozostała część została wydalona z kałem. Biorąc pod uwagę biodostępność wynoszącą 25,6%, można oszacować, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i wątrobę z żółcią (około 60%). Badania wskazują, że całą wykrytą radioaktywność stanowił olmesartan, bez obecności innych znaczących metabolitów, a powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne.⁶

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi 10-15 godzin przy podawaniu wielokrotnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po kilku pierwszych dawkach, bez kumulacji leku po 14 dniach regularnego stosowania. Klirens nerkowy olmesartanu mieści się w przedziale 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁷

Interakcje farmakokinetyczne olmesartanu

Szczególnej uwagi wymaga interakcja olmesartanu medoksomilu z kolesawelamem – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Badania wykazały, że jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku powoduje redukcję Cmax olmesartanu o 28% oraz zmniejszenie AUC o 39%. Efekt ten jest słabszy, gdy olmesartan medoksomil podaje się 4 godziny przed kolesawelamem (redukcja Cmax o 4% i AUC o 15%). Niezależnie od czasu podania, kolesewelam skraca okres półtrwania olmesartanu o 50-52%.⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 6-12 godzinach od podania. Jej całkowita biodostępność szacowana jest na poziomie 64-80%. Amlodypina wykazuje dużą objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg oraz wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające około 97,5%, co wykazano w badaniach in vitro.⁹

Podobnie jak w przypadku olmesartanu, spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny, co jest istotną informacją kliniczną i pozwala na elastyczne dawkowanie w stosunku do posiłków.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia stosowanie leku w wygodnym schemacie dawkowania raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie powstają nieaktywne metabolity. Eliminacja amlodypiny odbywa się głównie przez nerki, przy czym około 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Należy zaznaczyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Elestar u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie ekspozycji na olmesartan mierzone jako AUC. U osób w wieku 65-75 lat wzrost ten wynosi około 35%, a u osób ≥75 lat nawet 44% w porównaniu z osobami młodszymi. Zjawisko to może wynikać częściowo z pogarszającej się z wiekiem funkcji nerek. Pomimo tych różnic, zalecana dawka początkowa dla pacjentów w podeszłym wieku pozostaje taka sama jak dla pozostałych grup wiekowych, choć zaleca się szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.¹³

W przypadku amlodypiny, czas osiągania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i starszych. Natomiast u osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Podobne zmiany stwierdzono u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co jest zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę olmesartanu jest znaczący i zależny od stopnia upośledzenia funkcji nerek. AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi do nieaktywnych metabolitów, a jedynie 10% substancji jest wydalane w niezmienionej formie z moczem. Stężenie amlodypiny w osoczu nie wykazuje korelacji ze stopniem upośledzenia funkcji nerek, co pozwala na stosowanie standardowych dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Warto podkreślić, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą hemodializy.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce olmesartanu. Po jednorazowym podaniu doustnym, wartości AUC olmesartanu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są zwiększone odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu z osobami zdrowymi. Odnotowano również wzrost frakcji niezwiązanej olmesartanu 2 godziny po podaniu dawki – u osób zdrowych wynosi ona 0,26%, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami 0,34%, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami 0,41%. W przypadku długotrwałego podawania pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC olmesartanu jest ponownie wyższa o około 65% w porównaniu z osobami zdrowymi, podczas gdy wartości Cmax pozostają podobne. Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.¹⁸