Właściwości farmakokinetyczne dorzolamidu – wprowadzenie

Chlorowodorek dorzolamidu, jako substancja czynna produktu leczniczego Dorzoma Mono (20 mg/ml, krople do oczu, roztwór), wykazuje szczególne właściwości farmakokinetyczne, które istotnie wpływają na jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa. Należy podkreślić, że podanie miejscowe inhibitora anhydrazy węglanowej jakim jest dorzolamid, pozwala na uzyskanie bezpośredniego działania leku w obrębie oka przy zastosowaniu znacznie mniejszych dawek niż w przypadku podania doustnego. Efektem takiego podejścia jest znacząco mniejsza ekspozycja ogólnoustrojowa na lek.¹

Ekspozycja systemowa po podaniu miejscowym

Badania kliniczne potwierdziły, że obniżeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego po miejscowym zastosowaniu dorzolamidu nie towarzyszą zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej ani zaburzenia elektrolitowe, które są charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Jest to istotna zaleta terapeutyczna tego preparatu.²

Mimo miejscowego podania, dorzolamid przenika do krążenia ogólnego. W celu oceny jego działania jako ogólnoustrojowego inhibitora anhydrazy węglanowej po aplikacji miejscowej, przeprowadzono badania mierzące:³

• Stężenia leku i jego metabolitów w erytrocytach
• Stężenia leku i jego metabolitów w osoczu krwi
• Stopień hamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki dorzolamidu jest jego kumulacja w erytrocytach podczas długotrwałego stosowania. Wynika to z selektywnego wiązania leku z izoenzymem anhydrazy węglanowej II. Jednocześnie stężenia wolnego dorzolamidu w osoczu krwi pozostają ekstremalnie niskie.⁴

Dorzolamid wykazuje umiarkowane powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 33%.⁵

Metabolizm

Głównym metabolitem dorzolamidu jest N-deetylo-dorzolamid, który również wykazuje działanie hamujące na anhydrazę węglanową, jednak o mniejszej sile w stosunku do izoformy II niż związek macierzysty. Metabolit ten wykazuje natomiast większe powinowactwo do izoenzymu anhydrazy węglanowej I, który charakteryzuje się mniejszą aktywnością fizjologiczną. Podobnie jak dorzolamid, jego metabolit również gromadzi się w erytrocytach, wiążąc się głównie z anhydrazą węglanową I.⁶

Eliminacja

Dorzolamid jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Jego metabolit również podlega wydalaniu drogą nerkową.⁷

Po zakończeniu terapii dorzolamidem obserwuje się nieliniową kinetykę eliminacji leku z erytrocytów. Proces ten przebiega dwufazowo:⁸

• Faza szybkiej eliminacji – początkowy, gwałtowny spadek stężenia leku
• Faza wolnej eliminacji – okres półtrwania wynoszący około 4 miesiące

Osiąganie stanu równowagi

Badania z symulacją ekspozycji ogólnoustrojowej

Przeprowadzono badania z doustnym podawaniem dorzolamidu w celu symulacji maksymalnej ekspozycji ogólnoustrojowej, jaka może występować po długotrwałym miejscowym stosowaniu leku. Wykazano, że stan równowagi dynamicznej osiągany jest w ciągu 13 tygodni. Po osiągnięciu tego stanu, w osoczu nie stwierdzono obecności wolnego leku ani jego metabolitu.⁹

Stopień zahamowania aktywności anhydrazy węglanowej w erytrocytach był niższy niż ten, który mógłby wywoływać istotne działanie farmakologiczne na czynność nerek lub układu oddechowego.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne przy długotrwałym stosowaniu miejscowym

Podobne wyniki farmakokinetyczne uzyskano podczas długotrwałego miejscowego stosowania dorzolamidu w kroplach do oczu. Jednak u niektórych pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny w zakresie 30-60 ml/min) obserwowano zwiększone stężenia metabolitu dorzolamidu w erytrocytach.¹¹

Pomimo tych różnic, nie stwierdzono znaczących odmienności w stopniu hamowania anhydrazy węglanowej ani klinicznie istotnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które można by powiązać ze zwiększonym stężeniem metabolitu.¹²