Właściwości farmakokinetyczne leku Diclac 75 Duo

Diclac 75 Duo to produkt leczniczy w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający 75 mg diklofenaku sodowego. Specyficzna budowa tabletki składającej się z dwóch warstw zapewnia dwufazowe uwalnianie substancji czynnej: szybkie (12,5 mg) oraz wolne (62,5 mg). Takie rozwiązanie wpływa na szczególne właściwości farmakokinetyczne preparatu, które zostaną omówione poniżej.¹

Uwalnianie i wchłanianie

Tabletka Diclac 75 Duo składa się z dwóch wyraźnie różniących się warstw: różowej i białej. Warstwa różowa zawiera szybko uwalnianą dawkę inicjującą, stanowiącą 1/6 całkowitej dawki leku (12,5 mg). Natomiast warstwa biała, będąca tabletką o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawiera pozostałe 5/6 dawki (62,5 mg), które uwalniają się stopniowo. Większość substancji czynnej z warstwy szybko uwalniającej wchłania się w żołądku, podczas gdy diklofenak z warstwy o zmodyfikowanym uwalnianiu jest absorbowany głównie w jelicie cienkim.²

Badania nad nerkowym wchłanianiem zwrotnym diklofenaku w formie niezmienionej oraz jego hydroksylowych metabolitów wykazały, że ta sama ilość diklofenaku jest uwalniana i wchłaniana z produktu o zmodyfikowanym uwalnianiu, jak i z tabletek dojelitowych. Jednakże dostępność biologiczna diklofenaku z tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu wynosi przeciętnie 82% dostępności leku w postaci tabletek dojelitowych, co prawdopodobnie wynika z efektu pierwszego przejścia. Ze względu na wolniejsze uwalnianie substancji czynnej z tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, osiągane stężenia maksymalne są mniejsze od stężeń uzyskiwanych po podaniu tabletek dojelitowych.³

Istotne jest, że spożycie pokarmu nie ma klinicznie znaczącego wpływu na wchłanianie i dostępność biologiczną leku Diclac 75 Duo, co zapewnia przewidywalność działania niezależnie od posiłków.⁴

Kinetyka uwalniania diklofenaku z tabletki

Profil uwalniania diklofenaku z tabletki Diclac 75 Duo ma charakter kontrolowany i przewidywalny, co uzasadnia określoną częstość podawania leku. Dynamika uwalniania substancji czynnej przedstawia się następująco:⁵

Dzięki takiemu profilowi uwalniania, w razie potrzeby, kolejną dawkę Diclac 75 Duo można podać po 12 godzinach od pierwszej tabletki. Ilość wchłoniętego leku wykazuje liniową zależność od dawki.⁶

Około połowy diklofenaku jest metabolizowane podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (efekt pierwszego przejścia), co powoduje, że pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi w przybliżeniu połowę wartości AUC obserwowanej po pozajelitowym podaniu równoważnej dawki.⁷

Podczas ponownego podania produktu farmakokinetyka pozostaje niezmieniona, co oznacza, że nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie, pod warunkiem zachowania zalecanych przerw w dawkowaniu.⁸

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina (99,4%). Objętość dystrybucji tego leku mieści się w zakresie od 0,12 do 0,17 l/kg, co wskazuje na jego ograniczoną dystrybucję w tkankach.⁹

Istotną cechą farmakokinetyki diklofenaku jest jego zdolność przenikania do płynu maziowego, gdzie osiąga maksymalne stężenie po 2 do 4 godzinach od uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu. Warto podkreślić, że stężenie diklofenaku w płynie maziowym utrzymuje się na poziomie wyższym niż w osoczu nawet przez 12 godzin, co ma znaczenie w terapii schorzeń reumatycznych. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin.¹⁰

Badania wykazały również, że diklofenak i jego metabolity przenikają przez łożysko, a śladowe ilości diklofenaku były wykrywane w mleku kobiet karmiących piersią, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących.¹¹

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje różne procesy biotransformacji. Częściowo zachodzi glukuronidacja niezmienionej cząsteczki, jednak głównym szlakiem metabolicznym jest pojedyncza i wielokrotna hydroksylacja oraz metoksylacja, prowadząca do powstania kilku metabolitów fenolowych:¹²

• 3′-hydroksy-diklofenak – jeden z głównych metabolitów powstających w wyniku hydroksylacji
• 4′-hydroksy-diklofenak – powstaje na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego
• 5′-hydroksy-diklofenak – kolejny metabolit hydroksylowy
• 4′,5′-dihydroksy-diklofenak – powstaje w wyniku podwójnej hydroksylacji
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak – metabolit powstający zarówno przez hydroksylację, jak i metoksylację

Większość tych metabolitów fenolowych ulega dalszej biotransformacji poprzez sprzężenie z kwasem glukuronowym. Dwa spośród metabolitów fenolowych wykazują aktywność biologiczną, jednak jest ona mniejsza niż aktywność macierzystego diklofenaku.¹³

Wydalanie

Całkowity klirens ogólnoustrojowy diklofenaku wynosi 263 ± 56 ml/minutę (średnia ± SD), co świadczy o sprawnym usuwaniu leku z organizmu. Okres półtrwania w fazie eliminacji diklofenaku w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin.¹⁴

Metabolity diklofenaku także charakteryzują się krótkim okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 3 godzin. Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksydiklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednak jest praktycznie nieaktywny farmakologicznie.¹⁵

Wydalanie diklofenaku i jego metabolitów zachodzi dwiema drogami:¹⁶

• Drogą nerkową – około 60% podanej dawki wydalane jest w moczu, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 1% dawki wydala się w postaci niezmienionej
• Drogą wątrobowo-żółciową – pozostała część leku wydalana jest w postaci metabolitów poprzez żółć z kałem

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie lub wydalaniu diklofenaku, które byłyby zależne od wieku pacjenta. Oznacza to, że u osób starszych zwykle nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania ze względu na zmiany farmakokinetyczne związane z wiekiem.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badania kinetyki pojedynczej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sugerują brak kumulacji substancji czynnej w postaci niezmienionej przy stosowaniu zalecanego schematu dawkowania. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/minutę) teoretyczne stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu w stanie stacjonarnym mogą być około 4 razy większe niż u osób zdrowych. Warto zaznaczyć, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same, jak u pacjentów bez chorób wątroby. Oznacza to, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę leku Diclac 75 Duo.¹⁹