Właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny

Daryfenacyna, substancja czynna leku Darifenacin Aristo, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który jest ściśle związany z jej metabolizmem. Lek podlega metabolizmowi głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6 cytochromu P450. Ze względu na różnice genetyczne w aktywności enzymu CYP2D6, około 7% osób rasy kaukaskiej wykazuje brak aktywności tego enzymu (osoby słabo metabolizujące), natomiast niewielki procent populacji charakteryzuje się zwiększoną aktywnością enzymu (osoby bardzo szybko metabolizujące). Poniższe dane dotyczą przede wszystkim osób z prawidłową aktywnością enzymu CYP2D6 (osoby dobrze metabolizujące), o ile nie zaznaczono inaczej.¹

Wchłanianie

Daryfenacyna podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co wpływa na jej biodostępność. Po podaniu doustnym w dawkach 7,5 mg i 15 mg na dobę, biodostępność leku w stanie równowagi dynamicznej wynosi odpowiednio około 15% i 19%. Maksymalne stężenia daryfenacyny w osoczu po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu osiągane są po około 7 godzinach. Stan równowagi dynamicznej ustala się najpóźniej po sześciu dniach regularnego przyjmowania leku.²

Istotną cechą farmakokinetyki daryfenacyny jest niewielkie wahanie stężeń leku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej – współczynnik wahań stężeń (Peak-to-Trough Fluctuation, PTF) wynosi 0,87 dla dawki 7,5 mg i 0,76 dla dawki 15 mg. Takie właściwości zapewniają utrzymywanie terapeutycznych stężeń leku w osoczu przez cały okres leczenia, co jest korzystne z punktu widzenia efektywności terapii. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny podawanej wielokrotnie w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Dystrybucja

Daryfenacyna jest związkiem lipofilnym o charakterze zasadowym, który w znacznym stopniu (98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z alfa-1-glikoproteiną kwaśną. Objętość dystrybucji daryfenacyny w stanie równowagi (Vss) jest szacowana na 163 litry, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym daryfenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Główne szlaki metaboliczne substancji obejmują działanie enzymów CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450 w wątrobie oraz enzymu CYP3A4 w ścianie jelita. Metabolizm daryfenacyny przebiega trzema głównymi szlakami:⁵

• monohydroksylacja w pierścieniu dwuhydrobenzofuranu
• otwarcie pierścienia dwuhydrobenzofuranu
• N-dezalkilacja azotu pirolidyny

W wyniku procesów hydroksylacji i N-dezalkilacji powstają główne metabolity daryfenacyny, które jednak nie wykazują istotnego wpływu na działanie farmakologiczne leku.⁶

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki daryfenacyny jest zależność od dawki wynikająca z wysycenia enzymu CYP2D6. Podwojenie dawki z 7,5 mg na 15 mg powoduje zwiększenie ekspozycji ustrojowej w stanie równowagi jedynie o 50%. To nieproporcjonalne zwiększenie ekspozycji jest najprawdopodobniej skutkiem wysycenia szlaków metabolicznych katalizowanych przez CYP2D6, w tym również reakcji metabolicznych zachodzących w ścianie jelita przy udziale CYP3A4.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem daryfenacyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, około 60% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 40% z kałem. Lek w postaci niezmienionej stanowi jedynie niewielki odsetek (3%) wydalanej dawki, co potwierdza znaczący udział metabolizmu w eliminacji daryfenacyny. Klirens daryfenacyny wynosi szacunkowo 40 l/h, a okres półtrwania leku w fazie eliminacji po przewlekłym stosowaniu wynosi około 13-19 godzin.⁸

Farmakokinetyka daryfenacyny w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Analiza farmakokinetyczna daryfenacyny wykazała różnice w ekspozycji na lek związane z płcią. U mężczyzn ekspozycja na daryfenacynę jest o 23% mniejsza niż u kobiet. Różnice te należy uwzględnić podczas stosowania leku.⁹

Wpływ wieku

Wiek pacjentów wpływa na farmakokinetykę daryfenacyny. Analiza danych farmakokinetycznych wykazała tendencję do zmniejszania się klirensu daryfenacyny wraz z wiekiem. Dla każdych 10 lat życia obserwuje się około 19% spadek klirensu leku. Obserwację tę potwierdzono na podstawie analizy właściwości farmakokinetycznych z badania III fazy, w którym uczestniczyli pacjenci w wieku od 65 do 89 lat.¹⁰

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych daryfenacyny u pacjentów pediatrycznych, dlatego brak jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci słabo metabolizujący CYP2D6

U pacjentów z genetycznie uwarunkowanym brakiem aktywności enzymu CYP2D6 (osoby słabo metabolizujące), metabolizm daryfenacyny przebiega głównie przy udziale enzymu CYP3A4. Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na daryfenacynę w stanie równowagi u osób słabo metabolizujących, stosujących dawki 7,5 mg i 15 mg raz na dobę, zwiększała się w trakcie leczenia odpowiednio o 164% i 99% w porównaniu do osób dobrze metabolizujących.¹²

Dane z analizy farmakokinetycznej populacyjnej przeprowadzonej na podstawie wyników badania III fazy wykazały, że ekspozycja w stanie równowagi jest o 66% większa u osób słabo metabolizujących w porównaniu do osób dobrze metabolizujących. W obu tych populacjach zaobserwowano znaczne różnice w wartościach pola pod krzywą stężenie-czas (AUC).¹³

Niewydolność nerek

W badaniu przeprowadzonym na grupie 24 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klirens kreatyniny od 10 ml/min do 136 ml/min), którzy otrzymywali daryfenacynę w dawce 15 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi, nie stwierdzono korelacji pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a klirensem daryfenacyny. Oznacza to, że niewydolność nerek nie wpływa w sposób istotny na farmakokinetykę tego leku.¹⁴

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka daryfenacyny była przedmiotem badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (skala Child-Pugh A) do umiarkowanego (skala Child-Pugh B). Pacjenci ci otrzymywali daryfenacynę w dawce 15 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁵

Natomiast umiarkowane zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na wiązanie daryfenacyny z białkami osocza. Ekspozycja na daryfenacynę w postaci niezwiązanej (frakcję wolną, aktywną farmakologicznie) była 4,7 razy większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Ta znacząca różnica wymaga dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym.¹⁶