Właściwości farmakodynamiczne produktu CoArprenessa

Produkt leczniczy CoArprenessa, dostępny w postaci tabletek zawierających 5 mg peryndoprylu z argininą (co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu) oraz 1,25 mg indapamidu, należy do grupy farmakoterapeutycznej: peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Jest to preparat złożony, którego działanie wynika zarówno z właściwości farmakologicznych poszczególnych składników, jak również z ich addytywnego i synergicznego działania hipotensyjnego.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Działanie CoArprenessa charakteryzuje się addytywnym synergizmem działania przeciwnadciśnieniowego obu jego aktywnych składników, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II – substancję kurczącą naczynia. Dodatkowo enzym ten pobudza wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz katalizuje rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.³

Działanie peryndoprylu prowadzi do następujących efektów fizjologicznych:

• zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• zwiększenie aktywności reninowej osocza (spowodowane zniesieniem ujemnego sprzężenia zwrotnego poprzez aldosteron)
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody lub tachykardii w trakcie długotrwałego leczenia⁴

Co istotne, działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje również u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Aktywność farmakologiczna peryndoprylu jest realizowana poprzez jego czynny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁵

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:

• działanie rozszerzające naczynia żylne, najprawdopodobniej poprzez modyfikację metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload)
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, skutkujące zmniejszeniem obciążenia następczego (afterload)⁶

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że stosowanie peryndoprylu prowadzi do:

• zmniejszenia ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenia całkowitego oporowego oporu naczyniowego
• zwiększenia pojemności minutowej serca i poprawy wskaźnika sercowego
• zwiększenia regionalnych przepływów przez mięśnie
• poprawy wyników testów wysiłkowych⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania opiera się na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu. W mniejszym stopniu indapamid powoduje również zwiększone wydalanie potasu i magnezu. Te właściwości przyczyniają się do zwiększonego wytwarzania moczu oraz działania przeciwnadciśnieniowego.⁸

Działanie farmakodynamiczne produktu CoArprenessa

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, CoArprenessa wywołuje zależne od dawki działanie obniżające zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej oraz stojącej. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskuje się w czasie krótszym niż jeden miesiąc, bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności w miarę stosowania leku). Odstawienie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.⁹

W badaniach klinicznych potwierdzono, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe o charakterze synergistycznym, przewyższającym działanie każdego z tych składników stosowanych osobno.¹⁰

Wpływ na przerost lewej komory serca – badanie PICXEL

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano za pomocą echokardiografii wpływ produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem. Do badania włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet). ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia.”>11}

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:

• pierwsza otrzymywała 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu
• druga otrzymywała 10 mg enalaprylu raz na dobę

Leczenie prowadzono przez rok, a dawki dostosowywano według kontroli ciśnienia krwi – do maksymalnie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów pozostało na początkowej dawce skojarzenia peryndoprylu i indapamidu, podczas gdy w grupie enalaprylu było to 20% badanych.¹²

Wyniki badania PICXEL wykazały, że pod koniec leczenia wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zmniejszył się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zakresie zmiany LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI: -11,5 do -5,0; p<0,0001) na korzyść terapii skojarzonej.<sup data-drug="CoArprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła – 8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p13

Należy podkreślić, że optymalny efekt redukcji LVMI uzyskano przy zastosowaniu większych dawek peryndoprylu i indapamidu niż te zawarte w produkcie CoArprenessa 5 mg + 1,25 mg.¹⁴

W zakresie redukcji ciśnienia tętniczego, szacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły -5,8 mmHg (95% CI: -7,9 do -3,7; p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI: -3,6 do -0,9; p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.<sup data-drug="CoArprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p15

Szczegółowe właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej oraz stojącej.¹⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednorazowej dawce jest najsilniejsze po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po tym czasie nadal występuje znaczna blokada enzymu konwertującego angiotensynę – na poziomie około 80%.¹⁷

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie powoduje wystąpienia nadciśnienia „z odbicia”.¹⁸

Peryndopryl, oprócz działania hipotensyjnego, wykazuje właściwości naczynioprotektywne – rozszerza naczynia, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁹

W razie konieczności, dołączenie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego. Połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza również ryzyko hipokaliemii związanej z monoterapią lekiem moczopędnym.²⁰

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET i VA NEPHRON-D, których celem była ocena jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu takiego leczenia skojarzonego na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²³

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym poważnych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁵

Szczegółowe właściwości farmakodynamiczne indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których właściwości moczopędne są bardzo słabo wyrażone.²⁶

Działanie hipotensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyniowego. Ponadto lek ten zmniejsza przerost lewej komory serca.²⁷

Przy przekroczeniu zalecanych dawek tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych działanie hipotensyjne osiąga plateau, podczas gdy działania niepożądane ulegają nasileniu. W przypadku nieskutecznej terapii nie należy zatem zwiększać dawki.²⁸

W badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:²⁹

• nie wpływa na gospodarkę lipidową: nie zmienia stężenia triglicerydów, LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu
• nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z współistniejącą cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu CoArprenessa u dzieci.³¹