Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Clotrimazolum GSK 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Clotrimazolum GSK

Bezpieczeństwo stosowania klotrymazolu zostało dokładnie zbadane w szeregu badań przedklinicznych obejmujących różne aspekty potencjalnego ryzyka związanego z podawaniem tego środka przeciwgrzybiczego. Dane pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu jednoznacznie wykazują brak szczególnego ryzyka dla ludzi.¹

Badania tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej

Miejscowa i ogólnoustrojowa tolerancja klotrymazolu w różnych postaciach farmaceutycznych była systematycznie oceniana na modelach zwierzęcych. Przeprowadzono badania z dopochwowym podaniem substancji u psów i małp oraz podostrymi testami skórnymi u królików. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano wyników wskazujących na miejscowe lub ogólnoustrojowe działania niepożądane, co potwierdza dobrą tolerancję preparatu.²

Toksyczność ostra

Toksyczność klotrymazolu po podaniu doustnym została dokładnie przeanalizowana w badaniach przedklinicznych. Po jednokrotnym podaniu doustnym, substancja wykazywała nieznaczną lub umiarkowaną toksyczność u badanych gatunków zwierząt.³

Wartości LD50 (dawka letalna dla 50% populacji) dla klotrymazolu podawanego doustnie wynosiły:

• dla myszy: 761 do 923 mg/kg masy ciała⁴
• dla nowonarodzonych szczurów: 95 do 114 mg/kg masy ciała⁵
• dla dorosłych szczurów: 114 do 718 mg/kg masy ciała⁶
• dla królików: >1000 mg/kg masy ciała^{1000 mg/kg masy ciała dla królików”>7}
• dla psów i kotów: >2000 mg/kg masy ciała^{2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów”>8}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności doustnej po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach i psach, zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd narażony na toksyczne działanie klotrymazolu. Obserwowano zmiany wskazujące na hepatotoksyczność, takie jak:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy
• Wystąpienie wakuolizacji wątroby
• Depozyt tłuszczu

Efekty te pojawiały się przy dawkach wynoszących od 50 mg/kg w przewlekłym (78-tygodniowym) badaniu na szczurach oraz od 100 mg/kg w podprzewlekłym (13-tygodniowym) badaniu na psach.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Klotrymazol został poddany kompleksowym testom mutagenności zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału mutagennego substancji.¹⁰

Długoterminowe (78-tygodniowe) badanie na szczurach, którym podawano klotrymazol drogą doustną, nie wykazało żadnego działania rakotwórczego, co wskazuje na brak potencjału onkogennego tej substancji.¹¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach FB30, klotrymazol podawano w dawkach do 50 mg/kg masy ciała. Schemat badania obejmował:

• 10-tygodniowy okres podawania substancji przed parowaniem
• 3-tygodniowy okres parowania (podawanie wyłącznie samcom)
• podawanie samicom przed 13 dniem ciąży lub przez 4 tygodnie po porodzie

Zaobserwowano, że przeżywalność potomstwa była zmniejszona w grupie otrzymującej najwyższą dawkę klotrymazolu – 50 mg/kg masy ciała. Natomiast klotrymazol w dawkach do 25 mg/kg masy ciała nie zaburzał rozwoju potomstwa. Co istotne, substancja w żadnej z zastosowanych dawek nie wpływała na płodność zwierząt.¹²

Badania teratogenności

Przeprowadzono rozległe badania potencjalnego działania teratogennego klotrymazolu na różnych gatunkach zwierząt. Nie wykazano działania teratogennego w badaniach na:

• myszach – przy dawkach do 200 mg/kg masy ciała
• królikach – przy dawkach do 180 mg/kg masy ciała
• szczurach – przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała

Wyniki te wskazują na brak potencjału teratogennego klotrymazolu w zakresie badanych dawek.¹³

Przenikanie do mleka

W badaniach przeprowadzonych na trzech karmiących samicach szczurów, którym podawano klotrymazol dożylnie w dawce 30 mg/kg masy ciała, stwierdzono, że substancja przenika do mleka. Zaobserwowano następującą kinetykę stężeń:

• Po 4 godzinach od podania – stężenia w mleku były 10-20 razy większe niż w osoczu
• Po 24 godzinach – spadek stężenia do 0,4-krotności stężenia w osoczu

Dane te wskazują na zdolność klotrymazolu do przenikania do mleka matki, co może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Biorąc pod uwagę ograniczone wchłanianie systemowe klotrymazolu po podaniu dopochwowym, szacowane na poziomie 3%-10%, nie oczekuje się żadnego istotnego zagrożenia związanego ze stosowaniem Clotrimazolum GSK w postaci tabletek dopochwowych. Dane przedkliniczne wskazują na wysoki profil bezpieczeństwa tej substancji przy zastosowaniu zgodnie z przeznaczeniem.¹⁵