Właściwości farmakodynamiczne cefazoliny

Cefazolina należy do grupy farmakoterapeutycznej cefalosporyn pierwszej generacji o kodzie ATC J01DB04. Jest antybiotykiem beta-laktamowym przeznaczonym do stosowania pozajelitowego, charakteryzującym się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania cefazoliny polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej w fazie jej wzrostu. Antybiotyk ten blokuje aktywność białek wiążących penicylinę (PBPs, ang. penicillin binding-proteins), w tym przede wszystkim transpeptydazy, co prowadzi do zaburzenia tworzenia peptydoglikanu – kluczowego składnika ściany komórkowej bakterii. Efektem tego działania jest efekt bakteriobójczy.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Skuteczność terapeutyczna cefazoliny jest ściśle powiązana z czasem ekspozycji mikroorganizmów na działanie antybiotyku. Kluczowym parametrem determinującym efektywność leczenia jest czas, w którym stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu.³

Mechanizmy oporności bakterii na cefazolinę

Oporność drobnoustrojów na cefazolinę może wynikać z następujących mechanizmów:⁴

• Inaktywacja przez enzymy beta-laktamazy – cefazolina wykazuje znaczną stabilność wobec penicylinaz produkowanych przez bakterie Gram-dodatnie, natomiast jest podatna na hydrolizę przez liczne kodowane plazmidowo beta-laktamazy, w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) oraz chromosomalne beta-laktamazy typu AmpC.⁵
• Modyfikacja białek PBP – zmniejszone powinowactwo białek PBP do cefazoliny może wynikać z mutacji w istniejących PBP (jak ma to miejsce u pneumokoków i innych paciorkowców) lub powstawania dodatkowych białek PBP o obniżonym powinowactwie do antybiotyku (mechanizm charakterystyczny dla gronkowców opornych na metycylinę/oksacylinę).⁶
• Zmniejszona przepuszczalność osłon komórkowych – u bakterii Gram-ujemnych niewystarczająca penetracja cefazoliny przez zewnętrzną ścianę komórkową może prowadzić do nieefektywnego hamowania białek PBP.⁷
• Aktywne usuwanie antybiotyku – cefazolina może być aktywnie transportowana na zewnątrz komórki bakteryjnej przez specjalne pompy efluksowe, co zmniejsza jej wewnątrzkomórkowe stężenie.⁸

Warto zaznaczyć, że oporność na cefazolinę często wiąże się z częściową lub całkowitą opornością krzyżową na inne cefalosporyny i penicyliny.⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Testowanie wrażliwości drobnoustrojów na cefazolinę przeprowadza się przy użyciu standardowych serii rozcieńczeń. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustanowił następujące minimalne stężenia hamujące dla wrażliwych i opornych mikroorganizmów:¹⁰

* Wartości te opierają się głównie na farmakokinetyce antybiotyku w surowicy.¹¹

Istotne jest, że w przypadku gronkowców (Staphylococcus spp.) o wrażliwości na cefalosporyny, w tym cefazolinę, wnioskuje się na podstawie wyniku testu wrażliwości na oksacylinę lub cefoksytynę. Gronkowce oporne na metycylinę (oksacylinę) uznaje się za oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, w tym cefalosporyny, niezależnie od wyniku testu wrażliwości in vitro.¹²

Wrażliwość mikrobiologiczna i oporność nabyta

Rozpowszechnienie nabytej oporności drobnoustrojów na cefazolinę może znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasu, a także od wybranych szczepów. Dlatego zaleca się uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalny wskaźnik oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność antybiotykoterapii, należy skonsultować się ze specjalistą chorób zakaźnych.¹³

W przypadku ciężkich zakażeń lub niepowodzenia terapii istotne jest przeprowadzenie badania mikrobiologicznego z identyfikacją patogenu oraz określeniem jego wrażliwości na cefazolinę.¹⁴

Na podstawie danych z niemieckich projektów i badań dotyczących monitorowania oporności z ostatnich 5 lat (stan na styczeń 2016 r.), przedstawiono poniższy podział mikroorganizmów pod względem ich wrażliwości na cefazolinę:¹⁵

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości na cefazolinę

Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe:¹⁶

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – kluczowy patogen, wobec którego cefazolina wykazuje silne działanie bakteriobójcze¹⁷
• Staphylococcus saprophyticus – powszechny czynnik zakażeń układu moczowego¹⁸
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – istotny patogen w zakażeniach noworodków i kobiet w ciąży¹⁹
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny zapalenia płuc²⁰
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) – wywołujący m.in. anginy, infekcje skóry i tkanek miękkich²¹

Gatunki, w przypadku których nabyta oporność może stanowić problem terapeutyczny

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe:²²

• Staphylococcus aureus – część szczepów nabywa mechanizmy oporności²³
• Staphylococcus epidermidis – najczęstszy gronkowiec koagulazo-ujemny, często wykazujący oporność²⁴
• Staphylococcus haemolyticus – gronkowiec koagulazo-ujemny, często wykazujący wielolekooporność²⁵
• Staphylococcus hominis – powszechny gronkowiec skórny, może nabywać oporność²⁶
• Streptococcus pneumoniae (średnio wrażliwe na penicylinę) – szczepy z obniżoną wrażliwością na penicylinę mogą wykazywać zmniejszoną wrażliwość na cefazolinę²⁷

Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe:²⁸

• Escherichia coli – podstawowy patogen układu moczowego, z rosnącą liczbą szczepów ESBL-dodatnich²⁹
• Haemophilus influenzae – czynnik zakażeń dróg oddechowych, może wytwarzać beta-laktamazy³⁰
• Klebsiella oxytoca – enterobakteria z potencjałem do wytwarzania ESBL³¹
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen szpitalny, często wytwarzający ESBL³²
• Proteus mirabilis – powszechny czynnik zakażeń układu moczowego³³

Gatunki naturalnie oporne na cefazolinę

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe:³⁴

• Enterococcus spp. – enterokoki naturalnie oporne na cefalosporyny³⁵
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) – szczepy MRSA są oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe³⁶
• Streptococcus pneumoniae (oporne na penicylinę) – szczepy pneumokoków oporne na penicylinę wykazują oporność krzyżową na cefalosporyny³⁷

Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe:³⁸

• Acinetobacter spp. – naturalnie oporne pałeczki niefermentujące³⁹
• Citrobacter freundii – wytwarza indukowalne beta-laktamazy typu AmpC⁴⁰
• Enterobacter spp. – naturalnie wytwarzają beta-laktamazy chromosomalne⁴¹
• Legionella spp. – wewnątrzkomórkowy patogen oporny na cefalosporyny⁴²
• Morganella morganii – enterobakteria naturalnie oporna na cefalosporyny I generacji⁴³
• Moraxella catarrhalis – wytwarza beta-laktamazy⁴⁴
• Proteus vulgaris – w przeciwieństwie do P. mirabilis, P. vulgaris jest naturalnie oporny⁴⁵
• Pseudomonas aeruginosa – pałeczka niefermentująca z naturalną opornością⁴⁶
• Serratia marcescens – enterobakteria naturalnie oporna na cefalosporyny I generacji⁴⁷
• Stenotrophomonas maltophilia – pałeczka niefermentująca z wieloma mechanizmami oporności⁴⁸

Mikroorganizmy beztlenowe:⁴⁹

• Bacteroides fragilis – najważniejszy beztlenowiec naturalnie oporny na cefazolinę⁵⁰

Inne mikroorganizmy:⁵¹

• Chlamydia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe niewrażliwe na cefalosporyny⁵²
• Chlamydophila spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe niewrażliwe na cefalosporyny⁵³
• Mycoplasma spp. – bakterie pozbawione ściany komórkowej, co uniemożliwia działanie antybiotyków beta-laktamowych⁵⁴

Należy zaznaczyć, że dla niektórych wymienionych mikroorganizmów wrażliwych (oznaczonych symbolem °) w momencie publikacji nie były dostępne aktualne dane, jednak na podstawie literatury, standardów i zaleceń terapeutycznych zakłada się ich wrażliwość na cefazolinę.⁵⁵

Dla części mikroorganizmów naturalna wrażliwość większości izolatów mieści się w zakresie średnio wrażliwym (oznaczone symbolem $).⁵⁶

Warto również podkreślić, że dla niektórych bakterii w co najmniej jednym regionie współczynnik oporności przekracza 50% (oznaczone symbolem +).⁵⁷

W przypadku wybranych mikroorganizmów występujących w lecznictwie ambulatoryjnym współczynnik oporności wynosi poniżej 10% (oznaczone symbolem 3).<sup data-drug="Cefazolin TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="3 W zakresie ambulatoryjnym współczynnik oporności wynosi około 58