Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Carzap, wykazuje specyficzne parametry farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku w odniesieniu do różnych grup pacjentów i stanów klinicznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu ulega przekształceniu do swojej postaci czynnej – kandesartanu. Biodostępność bezwzględna kandesartanu po podaniu doustnym w postaci roztworu wynosi około 40%. W przypadku podania leku w postaci tabletki, biodostępność względna kształtuje się na poziomie 34% w porównaniu z roztworem, przy bardzo małej zmienności tego parametru. Szacowana biodostępność bezwzględna kandesartanu po podaniu w postaci tabletki to zaledwie 14%.²

Szczytowe stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia substancji czynnej w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Farmakokinetyka leku nie wykazuje różnic zależnych od płci pacjenta.³

Istotnym aspektem wchłaniania kandesartanu jest fakt, że spożywanie posiłku nie wpływa znacząco na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC), co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%. Jest to istotny parametr, który wpływa na dystrybucję leku w organizmie pacjenta. Względna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję do tkanek.⁵

Metabolizm kandesartanu

Kandesartan wykazuje ograniczony metabolizm w organizmie. Jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji czynnej jest eliminowana poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem izoenzymu CYP2C9.⁶

Badania dotyczące interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro oraz in vivo nie przewiduje się wystąpienia interakcji z lekami, których metabolizm jest zależny od następujących izoenzymów cytochromu P450:⁷

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4

Eliminacja kandesartanu

Ostateczny okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Ważną cechą farmakokinetyczną jest fakt, że kandesartan nie kumuluje się w organizmie po podaniu wielokrotnym, co ma istotne znaczenie w terapii długoterminowej.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁹

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C określono następujący profil wydalania:¹⁰

• Wydalanie z moczem: 26% dawki w postaci kandesartanu oraz 7% w postaci nieaktywnych metabolitów
• Wydalanie z kałem: 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieaktywnych metabolitów

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób powyżej 65 roku życia obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu. Wartości Cmax zwiększają się o około 50%, a AUC o około 80% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pomimo tych różnic, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym, co nie wymaga rutynowej modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień upośledzenia funkcji nerek istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne kandesartanu:¹²

Wartość AUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie była podobna jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne kandesartanu ulegają istotnym zmianom. W przeprowadzonych dwóch badaniach średnia wielkość pola pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu była większa o 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci i młodzieży zostały ocenione w dwóch badaniach klinicznych:¹⁵

• Dzieci w wieku 1-6 lat: 10 dzieci o masie ciała 10-25 kg otrzymało pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w postaci zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała. Ze względu na brak danych o klirensie, nie można ustalić możliwej korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji.¹⁶
• Dzieci w wieku 6-17 lat: 22 dzieci otrzymało pojedynczą dawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie zaobserwowano współzależności pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem, jednak masa ciała wykazywała istotną korelację zarówno z Cmax (p=0,012), jak i z AUC (p=0,011). Ze względu na brak danych o klirensie, nie można ustalić możliwej korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji.¹⁷

Ustalono, że u dzieci powyżej 6 lat ekspozycja na kandesartan po podaniu takiej samej dawki jest podobna jak u dorosłych. Natomiast farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie została zbadana u dzieci poniżej 1 roku życia.¹⁸