Właściwości farmakodynamiczne
Carzap 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Carzap, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Jest to lek o dobrze poznanych właściwościach farmakodynamicznych, który działa selektywnie na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania kandesartanu opiera się na antagonistycznym działaniu wobec receptorów angiotensyny II typu 1 (AT₁). Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Jej znaczenie jest również istotne w procesach patogenezy przerostu i uszkodzenia narządów docelowych.²

Główne efekty fizjologiczne angiotensyny II, które są blokowane przez kandesartan to:

• Skurcz naczyń krwionośnych
• Pobudzanie wydzielania aldosteronu
• Regulacja równowagi wodno-elektrolitowej
• Pobudzanie wzrostu komórek

Wszystkie te działania odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT₁), który jest selektywnie blokowany przez kandesartan.³

Właściwości farmakokinetyczne i działanie farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega on szybkiej hydrolizie do postaci aktywnej – kandesartanu. Kandesartan wykazuje selektywne działanie na receptory AT₁, silnie się z nimi wiąże i powoli dysocjuje z powstałego połączenia. Nie wykazuje przy tym aktywności agonistycznej, co oznacza, że nie aktywuje receptorów angiotensyny II.⁴

Istotną cechą kandesartanu jest to, że nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która odpowiada za przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II oraz degradację bradykininy i substancji P. Dzięki temu nie wpływa na metabolizm bradykininy, co przekłada się na mniejszą częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych.⁵

Kandesartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia. Działanie antagonistyczne wobec receptorów AT₁ prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika ze zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie obserwuje się poważnego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani „efektu odbicia” po przerwaniu leczenia.⁷

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu jego działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia pełny efekt przeciwnadciśnieniowy przy danej dawce jest osiągany zazwyczaj w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Wyniki metaanalizy wykazały, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę daje niewielki dodatkowy efekt hipotensyjny, jednak ze względu na indywidualne różnice między pacjentami, u niektórych osób można oczekiwać większego niż przeciętny efektu obniżenia ciśnienia.⁸

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne zmniejszenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i tym obserwowanym tuż przed podaniem kolejnej dawki leku.⁹

W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym porównano działanie kandesartanu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) mierzone tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w redukcji ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p < 0,0001/p < 0,0001) na korzyść kandesartanu.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach, z udziałem 1 268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg, w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p 10

Terapia skojarzona w nadciśnieniu

W przypadku jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem obserwuje się addytywne (sumujące się) działanie hipotensyjne. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe występuje również przy łącznym podawaniu kandesartanu cyleksetylu z blokerami kanałów wapniowych: amlodypiną lub felodypiną.¹¹

Skuteczność u pacjentów różnych ras

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabiej wyrażone u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu z 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu z 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p 12

Wpływ na nerki

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie wpływając lub zwiększając współczynnik filtracji kłębuszkowej, jednocześnie zmniejszając nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetylu zmniejszał wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Brak jest jednak dostępnych danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹³

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów obserwowano średnio przez 3,7 roku. Badani otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach od 8 mg do 16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo, a w razie potrzeby dodatkowo inne leki przeciwnadciśnieniowe.¹⁴

W grupie pacjentów leczonych kandesartanem ciśnienie tętnicze zostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).¹⁵

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów ACE

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.¹⁹

Skuteczność w populacjach pediatrycznych

Badania u dzieci z nadciśnieniem tętniczym

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa kandesartanu u dzieci została oceniona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych trwających 4 tygodnie, przeprowadzonych w różnych grupach wiekowych: u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat oraz od 6 do 17 lat.²⁰

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat, spośród których 74% miało chorobę nerek, 93 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w postaci zawiesiny o stężeniu 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Podstawowa analiza obejmowała ocenę spadku ciśnienia skurczowego (SBP) w zależności od dawki. Ciśnienie skurczowe (SBP) i rozkurczowe (DBP) uległy obniżeniu o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych dla wszystkich trzech dawek kandesartanu cyleksetylu. Ze względu na brak grupy placebo w tym badaniu, rzeczywista wielkość wpływu na ciśnienie tętnicze pozostaje nieokreślona, co utrudnia jednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.²¹

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1:2:2:2. Dzieci o masie ciała <50 kg otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawkach 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast dzieci o masie >50 kg otrzymywały dawki 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1: 2: 2: 2. Dzieci o masie ciała 50 kg otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawkach 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>22

Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) i ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W grupie placebo również nastąpiło obniżenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) oraz SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo silnego efektu placebo, skuteczność wszystkich badanych dawek kandesartanu (ocenianych łącznie i indywidualnie) była istotnie statystycznie większa niż efekt placebo.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (ang. sitting systolic blood pressure, SiSBP) o 10.2 mmHg (P23

Maksymalną odpowiedź w obniżaniu ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg osiągnięto za pomocą dawki 8 mg, a u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg – dawki 16 mg. Przy wyższych dawkach obserwowano efekt plateau, czyli brak dalszego znaczącego obniżenia ciśnienia.²⁴

Wśród badanych dzieci 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, a 29% to pacjenci płci żeńskiej. Średnia wieku (±SD) wynosiła 12,9 ±2,6 lat. Podobnie jak u dorosłych, u dzieci w wieku 6-17 lat obserwowano tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.²⁵

Skuteczność w niewydolności serca

Program badawczy CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²⁶

Charakterystyka programu CHARM

Program CHARM składał się z trzech kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badań obejmujących pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według klasyfikacji NYHA:

• CHARM-Alternative (n=2028) – badanie z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła ≤40%
• CHARM-Added (n=2548) – badanie z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami ACE, u których LVEF wynosiła ≤40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – badanie z udziałem pacjentów, u których LVEF wynosiła >40%

Pacjenci z niewydolnością serca, leczeni optymalnie w momencie rozpoczęcia badania, byli losowo przydzielani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, lub do największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjentów obserwowano przez okres o medianie 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu (89% kontynuujących leczenie) przyjmowało docelową dawkę 32 mg raz na dobę. ^{40%. Pacjenci z niewydolnością serca leczeni optymalnie w chwili rozpoczęcia badania byli randomizowani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani w okresie, którego mediana wynosiła 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia, 63% pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu (89%), przyjmowało lek w docelowej dawce 32 mg raz na dobę.”>27}

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował znacząco rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, ze współczynnikiem ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. Punkt końcowy osiągnęło 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów w grupie kandesartanu i 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów w grupie placebo, co daje bezwzględną różnicę 7% (95% CI: 11,2-2,8). Z obliczeń wynika, że leczenie 14 pacjentów kandesartanem przez okres badania pozwala zapobiec jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowały znacząco rzadziej po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR – ang. hazard ratio) 0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p 28

Również złożony punkt końcowy: ogólna umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował znacząco rzadziej w grupie kandesartanu z HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Ten punkt końcowy wystąpił u 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów w grupie kandesartanu i 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) pacjentów w grupie placebo, z bezwzględną różnicą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²⁹

Kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe złożonego punktu końcowego, czyli zarówno na umieralność jak i chorobowość (hospitalizację z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,008).³⁰

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował znacząco rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Punkt końcowy wystąpił u 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) pacjentów w grupie kandesartanu i 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów w grupie placebo, z bezwzględną różnicą 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że leczenie 23 pacjentów kandesartanem przez okres badania zapobiega jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.³¹

Złożony punkt końcowy: całkowita umieralność lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, również występował znacząco rzadziej w grupie kandesartanu, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). Ten punkt końcowy wystąpił u 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) pacjentów w grupie kandesartanu i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów w grupie placebo, z bezwzględną różnicą 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).³²

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe złożonego punktu końcowego (umieralność i chorobowość – hospitalizację z powodu niewydolności serca), a leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³³

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie różnił się znamiennie statystycznie między grupami, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).³⁴

Analiza śmiertelności w badaniach CHARM

Ogólna umieralność nie była znamiennie statystycznie mniejsza w żadnym z poszczególnych badań CHARM analizowanych oddzielnie. Jednak w analizie łącznej badań CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazano istotną statystycznie różnicę, HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018). W analizie wszystkich trzech badań łącznie HR wynosił 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p=0,055), zbliżając się do znamienności statystycznej.³⁵

Czynniki wpływające na skuteczność kandesartanu w niewydolności serca

Korzystny wpływ kandesartanu w badaniach CHARM był niezależny od wieku, płci i innych jednocześnie stosowanych leków. Kandesartan wykazywał skuteczność również u pacjentów stosujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory ACE, niezależnie od tego, czy inhibitory ACE były stosowane w dawkach docelowych rekomendowanych przez wytyczne terapeutyczne, czy też nie.³⁶

Wpływ na parametry hemodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤40%) kandesartan wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne:

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Zmniejsza ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych
• Zwiększa aktywność reninową osocza
• Zwiększa stężenie angiotensyny II w osoczu
• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu

Efekty te przyczyniają się do poprawy stanu klinicznego pacjentów z niewydolnością serca.³⁷