Właściwości farmakodynamiczne leku Cardioxane

Cardioxane (deksrazoksan) to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki osłaniające stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej, któremu przypisano kod ATC: V03AF02. Lek ten jest dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego 500 mg deksrazoksanu w postaci chlorowodorku.¹

Mechanizm działania kardioprotekcyjnego

Dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został w pełni poznany, jednak na podstawie dostępnych danych sugeruje się, że działa on poprzez zapobieganie kardiotoksyczności wywoływanej przez antracykliny. Kardiotoksyczność antracyklin jest zależna od dawki i wynika ze stresu oksydacyjnego powodowanego przez wolne rodniki zależne od żelaza, które powstają w wyniku działania antracyklin na niechroniony mięsień sercowy.²

Deksrazoksan, będący analogiem EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), ulega hydrolizie w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 mają zdolność tworzenia kompleksów chelatowych z jonami metali. Powszechnie przyjmuje się, że związki te chronią serce poprzez usuwanie jonów metali, zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+-antracykliny oraz powstawaniu reaktywnych rodników.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dotychczasowe badania kliniczne wykazały, że kardioprotekcyjne działanie deksrazoksanu wzrasta wraz ze wzrostem kumulacyjnej dawki antracyklin. Należy podkreślić, że deksrazoksan nie chroni przed innymi niż kardiotoksyczne działaniami niepożądanymi antracyklin.⁴

Większość kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, stosując stosunek dawki deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszący 20:1 lub 10:1. W dwóch badaniach klinicznych, w których zastosowano wyższy stosunek dawki (jedno u pacjentów z rakiem piersi, drugie u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca), zaobserwowano wyższy wskaźnik umieralności w grupach otrzymujących deksrazoksan i chemioterapię w porównaniu do grup przyjmujących wyłącznie chemioterapię lub placebo.⁵

Po zauważeniu tych wyników stosunek dawek został zmniejszony do 10:1 w obu badaniach, co skutkowało brakiem istotnych różnic w czasie przeżycia u pacjentów leczonych niższym stosunkiem dawek. Warto zaznaczyć, że w wielu innych badaniach, gdzie stosowano wyższy stosunek dawek, nie obserwowano różnic w czasie przeżycia.⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności deksrazoksanu u dzieci są ograniczone. Pochodzą one głównie z badań przeprowadzonych przez grupę COG (Children’s Oncology Group), które zostały opublikowane w artykułach B.L. Asselin i współpracowników (J. Clin. Oncol. 2016) oraz C.L. Schwartz i współpracowników (Pediatr. Blood Cancer 2016).⁷

Badanie P9404 u pacjentów z T-ALL lub L-NHL

Badanie P9404 (opisane przez B.L. Asselin i współpracowników) oceniało skuteczność kardioprotekcyjną oraz bezpieczeństwo deksrazoksanu podawanego wraz z chemioterapią obejmującą skumulowaną dawkę doksorubicyny 360 mg/m² w leczeniu dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL) lub limfoblastycznym chłoniakiem nieziarniczym (L-NHL).⁸

W okresie od czerwca 1996 roku do września 2001 roku pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących doksorubicynę bez deksrazoksanu (n=273) lub z deksrazoksanem (n=264), przy proporcji deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszącej 10:1. Deksrazoksan podawano w postaci szybkiego wlewu bezpośrednio przed podaniem każdej dawki doksorubicyny. Skutki działania na układ krążenia oceniano poprzez pomiary echokardiograficzne czynności i struktury lewej komory.⁹

Charakterystyka badanej populacji na początku badania obejmowała: średni wiek w momencie diagnozy wynoszący 9,2 roku, przewagę płci męskiej (75,8%), rasę białą (66%) oraz przewagę pacjentów z T-ALL (67%). W leczeniu zastosowano zmodyfikowany protokół badania DFCI ALL-87-01 z podaniem metotreksatu w wysokich dawkach lub bez niego. Wszyscy pacjenci zostali również poddani napromienianiu czaszki.¹⁰

Podczas badania oraz w okresie obserwacji nie stwierdzono u pacjentów niewydolności serca. Spośród pięciu pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia ze strony układu krążenia, u dwóch osób zaobserwowano arytmię (w tym u jednej osoby z grupy stosującej deksrazoksan), a u trzech zmniejszenie frakcji skracania lewej komory (wszystkie te osoby należały do grupy, której nie podawano deksrazoksanu). Wszyscy ci pacjenci otrzymali wysokie dawki metotreksatu, a objawom kardiotoksyczności towarzyszyły poważne infekcje. U wszystkich pacjentów dolegliwości ustąpiły i zostały podane wszystkie zaplanowane dawki chemioterapii, w tym doksorubicyny.¹¹

Dla 160 pacjentów odnotowano stężenia troponiny sercowej (cTnT) przed leczeniem i w jego trakcie. Prawdopodobieństwo wystąpienia podwyższonych stężeń cTnT było mniejsze w grupie otrzymującej deksrazoksan (iloraz szans 0,23; 95% CI, 0,05 do 1,11; p=0,067).¹²

W punkcie wyjściowym średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory oraz stosunek grubości lewej komory do jej wymiarów były podobne we wszystkich grupach leczenia. Średnia wartość wyniku z dla grubości ściany lewej komory w punkcie wyjściowym w grupie leczonej deksrazoksanem była istotnie niższa niż w grupie nieleczonej deksrazoksanem. Po okresie leczenia grubość ściany lewej komory była gorsza w grupie nieleczonej deksrazoksanem w porównaniu z grupą otrzymującą ten lek.¹³

Po podaniu doksorubicyny średnie wyniki z były niższe niż oczekiwane normy wiekowe u wszystkich dzieci, ale nie występowały istotne różnice pomiędzy grupami. W grupie leczonej deksrazoksanem średni wynik był zawsze zbliżony do normalnego. Średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory, grubości ściany lewej komory oraz stosunku grubości lewej komory do jej wymiarów, mierzone po trzech latach u dzieci leczonych deksrazoksanem, nie różniły się istotnie od wyników u zdrowych dzieci. Natomiast w grupie nieleczonej deksrazoksanem wyniki te utrzymywały się na poziomie niższym niż u dzieci zdrowych.¹⁴

Średnie wartości z frakcji skracania, grubości ściany oraz stosunku grubości do wymiarów lewej komory mierzone 3 lata po postawieniu diagnozy były istotnie gorsze w grupie leczonej wyłącznie doksorubicyną (po 55 pacjentów w każdej grupie, P≤0,01 dla wszystkich porównań).¹⁵

W badaniu nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (z błędem standardowym): 76,7% (2,7%) w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do 76,0% (2,7%) w grupie leczonej samą doksorubicyną (p=0,9). Częstotliwość występowania poważnej toksyczności hematologicznej 3. lub 4. stopnia, infekcji, zdarzeń z udziałem ośrodkowego układu nerwowego oraz śmierci spowodowanej toksycznością była podobna w obu grupach.¹⁶

Badanie P9754 u pacjentów z kostniakomięsakiem

W nierandomizowanym badaniu P9754 (opisanym przez C.L. Schwartz i współpracowników), przeprowadzonym u pacjentów z kostniakomięsakiem bez przerzutów (średnia wieku 13 lat, zakres 3–30 lat), wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę (450–600 mg/m²) przyjmowali również deksrazoksan (w proporcji 10:1 do doksorubicyny). W badaniu uczestniczyło 242 pacjentów narażonych na działanie doksorubicyny w dawce co najmniej 450 mg/m² oraz 101 pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg/m².¹⁷

U 5 pacjentów wystąpiły zaburzenia pracy lewej komory 1. lub 2. stopnia, przy czym u co najmniej 4 z tych osób były to zaburzenia przejściowe. U dwóch z tych pacjentów przerwano następnie podawanie doksorubicyny. Nie zaobserwowano kardiomiopatii 3., 4. ani 5. stopnia (zaburzenia pracy komór). Dodatkowo u jednego pacjenta, u którego nie występowały udokumentowane zaburzenia pracy mięśnia sercowego, zaobserwowano podwyższenie poziomu troponiny sercowej (cTnT) w osoczu 3. stopnia zaawansowania przy dawce doksorubicyny wynoszącej 600 mg/m².¹⁸

Wartości frakcji skracania lewej komory uzyskane od 104 pacjentów, których można było poddać ocenie, przekonwertowano do postaci wyników z (FSZ) w celu przeanalizowania zmiany w czynności serca od czasu zakwalifikowania do badania. Zaobserwowano, że wartość FSZ ulegała zmniejszeniu w sposób istotny statystycznie wraz z upływem czasu, przy czym zmiana ta wynosiła -0,017 ±0,009 jednostki standaryzowanej (wynik z wynoszący 1) tygodniowo, co przekłada się na szacowaną roczną zmianę wynoszącą 0,9 jednostki FSZ.¹⁹

Przypisanie pacjentów do grupy leczenia standardowego (450 mg/m² doksorubicyny) bądź intensywnego (600 mg/m² doksorubicyny) nie miało wpływu na zmianę wartości FSZ. Biorąc pod uwagę kardiotoksyczność, pomiary biomarkerów i analizę wartości FSZ, ryzyko wystąpienia ostrej kardiomiopatii uznano za niskie przy skumulowanych dawkach doksorubicyny od 450 mg/m² do 600 mg/m².²⁰