Działania niepożądane
Carboplatin-Ebewe 10 mg/ml

Działania niepożądane karboplatyny – charakterystyka kliniczna

Karboplatyna jako cytostatyk z grupy związków platyny wykazuje szereg działań niepożądanych, które mogą wpływać na przebieg terapii i jakość życia pacjentów. Profil działań niepożądanych leku Carboplatin-Ebewe opiera się na analizie danych zebranych od 1893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii oraz danych zgromadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Mielosupresja jako główne działanie toksyczne

Mielosupresja stanowi najpoważniejsze działanie toksyczne karboplatyny, ograniczające stosowanie wyższych dawek leku. U pacjentów z wyjściowo prawidłowymi parametrami hematologicznymi obserwuje się małopłytkowość z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u 25% pacjentów, neutropenię z liczbą granulocytów poniżej 1000/mm³ u 18% pacjentów, oraz leukopenię z liczbą białych krwinek poniżej 2000/mm³ u 14% pacjentów. Najniższe wartości parametrów hematologicznych stwierdza się zazwyczaj około 21. dnia po podaniu leku.²

Nasilenie mielosupresji może być większe w następujących przypadkach:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną
• U pacjentów w złym stanie ogólnym
• U pacjentów w wieku powyżej 65 lat

Mielosupresja może prowadzić do poważnych powikłań w postaci zakażeń (4% pacjentów) i krwotoków (5% pacjentów), a w rzadkich przypadkach (poniżej 1%) może prowadzić do zgonu.³

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl występuje u 15% pacjentów z wyjściowo prawidłowymi wartościami. Częstość niedokrwistości zwiększa się wraz ze wzrostem ekspozycji na karboplatynę.<sup data-drug="Carboplatin-Ebewe" data-section="Działania niepożądane" title="U 15% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia stężenie hemoglobiny było prawidłowe, obserwowano niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny 4

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności i wymioty są częstymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania karboplatyny. Wymioty występują u 65% pacjentów, z czego u 1/3 mają ciężkie nasilenie. Nudności bez wymiotów występują dodatkowo u 15% pacjentów. Objawy te zwykle ustępują w ciągu 24 godzin po zakończeniu wlewu i reagują na standardowe leczenie przeciwwymiotne. Większą skłonność do wymiotów obserwuje się u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii, zwłaszcza cisplatyną.⁵

Inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmują:

• Ból w obrębie żołądka i jelit (8% pacjentów)
• Biegunka (6% pacjentów)
• Zaparcie (6% pacjentów)
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (częstość nieznana)
• Zapalenie trzustki (częstość nieznana)

⁶

Neurotoksyczność

Neuropatia obwodowa, manifestująca się głównie jako parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych, występuje u 4% pacjentów leczonych karboplatyną. Wyższe ryzyko występowania neurotoksyczności obserwuje się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat oraz u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną.^{65 lat) i u pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną.”>7}

U 1% pacjentów występują istotne klinicznie zaburzenia zmysłów, takie jak zaburzenia widzenia i smaku. Częstość neurologicznych działań niepożądanych wzrasta u pacjentów otrzymujących karboplatynę w terapii skojarzonej, co może wynikać z dłuższej, kumulatywnej ekspozycji na lek.⁸

Ototoksyczność

U 15% pacjentów leczonych karboplatyną stwierdzano zaburzenia słyszenia mowy oraz osłabienie słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (4000-8000 Hz), potwierdzone audiogramem. Zmiany te najczęściej nie mają znaczenia klinicznego. Bardzo rzadko notowano przypadki niedosłuchu.⁹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z narządem słuchu uszkodzonym uprzednio przez cisplatynę, ponieważ karboplatyna może niekiedy nasilić istniejące zaburzenia słuchu.¹⁰

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Zaburzenia czynności nerek po podaniu karboplatyny w standardowych dawkach są stosunkowo rzadkie, nawet bez intensywnego nawadniania i wymuszonej diurezy. Obserwowano następujące zmiany wskaźników czynności nerek:

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (14% pacjentów)
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (6% pacjentów)
• Zwiększenie stężenia kwasu moczowego (5% pacjentów)

Klirens kreatyniny okazuje się najbardziej czułym wskaźnikiem czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę. U 27% pacjentów z wyjściową wartością klirensu kreatyniny 60 ml/min lub większą, parametr ten zmniejszył się podczas leczenia.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby obserwowane u pacjentów z wyjściowo prawidłowymi parametrami wątrobowymi obejmują:

• Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (5% pacjentów)
• Zwiększenie aktywności AspAT (15% pacjentów)
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (24% pacjentów)

Zmiany te są zwykle łagodne i ustępują u około połowy pacjentów. U pacjentów otrzymujących bardzo duże dawki karboplatyny w skojarzeniu z autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego obserwowano znaczne zwiększenie parametrów czynności wątroby. Po podaniu wysokich dawek karboplatyny zgłaszano przypadki ostrej martwicy komórek wątroby o gwałtownym przebiegu.¹²

Zaburzenia elektrolitowe

Leczenie karboplatyną może prowadzić do obniżenia stężenia elektrolitów w surowicy:

• Hiponatremia (29% pacjentów)
• Hipokaliemia (20% pacjentów)
• Hipokalcemia (22% pacjentów)
• Hipomagnezemia (29% pacjentów)

Szczególnie często zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Utrata elektrolitów jest zwykle niewielka i najczęściej przebiega bezobjawowo.¹³

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić w ciągu kilku minut po podaniu karboplatyny. Mogą one obejmować następujące objawy:

• Obrzęk twarzy
• Duszność
• Tachykardia
• Niskie ciśnienie tętnicze krwi
• Pokrzywka
• Wstrząs anafilaktyczny
• Skurcz oskrzeli

Niektóre z tych reakcji mogą zagrażać życiu pacjenta.¹⁴

Inne działania niepożądane

Inne obserwowane działania niepożądane obejmują:

• Łysienie (często)
• Gorączka i dreszcze (sporadycznie)
• Zapalenie błon śluzowych (sporadycznie)
• Astenia i złe samopoczucie (często)
• Zaburzenia smaku (sporadycznie)
• Zespół hemolityczno-mocznicowy (pojedyncze przypadki)
• Zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca i zator (pojedyncze przypadki)
• Udary naczyniowe mózgu (pojedyncze przypadki)
• Nadciśnienie tętnicze (pojedyncze przypadki)

¹⁵

Reakcje miejscowe

W miejscu wstrzyknięcia mogą wystąpić następujące reakcje:

• Pieczenie
• Ból
• Zaczerwienienie
• Obrzęk
• Pokrzywka
• Martwica związana z wynaczynieniem

¹⁶

Tabela działań niepożądanych karboplatyny

Czynniki ryzyka i specjalne populacje pacjentów

Istnieją określone grupy pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia lub nasilenia działań niepożądanych karboplatyny:

Pacjenci w podeszłym wieku

Osoby powyżej 65. roku życia są bardziej narażone na rozwój neuropatii obwodowej i mielosupresji podczas leczenia karboplatyną. U tych pacjentów toksyczne działanie leku na szpik kostny może być bardziej nasilone i utrzymywać się dłużej.^{65 lat) i u pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną.”>17}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek działanie mielosupresyjne karboplatyny może być bardziej nasilone i utrzymywać się dłużej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W tej grupie konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki leku i ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych.¹⁸

Pacjenci leczeni wcześniej cisplatyną

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę, wykazują większą skłonność do wymiotów po podaniu karboplatyny oraz większe ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Dodatkowo, u pacjentów z narządem słuchu uszkodzonym przez cisplatynę karboplatyna może niekiedy nasilić istniejące zaburzenia słuchu.^{65 lat) i u pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną. […] U pacjentów z narządem słuchu uszkodzonym przez cisplatynę stosowanie karboplatyny może niekiedy nasilić istniejące zaburzenia.”>19}

Pacjenci otrzymujący leczenie skojarzone

Stosowanie karboplatyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Szczególnie dotyczy to:

• Zwiększonego ryzyka mielosupresji przy skojarzeniu z innymi lekami hamującymi czynność szpiku
• Zwiększonej częstości wymiotów podczas stosowania karboplatyny z innymi lekami o działaniu emetogennym
• Zwiększonej częstości neurologicznych działań niepożądanych w terapii skojarzonej

²⁰

Monitorowanie i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane karboplatyny, podczas terapii konieczne jest regularne monitorowanie:

1. Parametrów hematologicznych – morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem leku oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii, szczególnie w okolicy spodziewanego nadiru (około 21. dnia)
2. Funkcji nerek – klirens kreatyniny, stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy
3. Funkcji wątroby – stężenie bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych
4. Stężenia elektrolitów – sód, potas, wapń, magnez
5. Ocena neurologiczna – badanie odruchów ścięgnistych i czucia
6. Badanie słuchu – szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka ototoksyczności

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych może być konieczne:

• Modyfikacja dawkowania
• Wydłużenie odstępów między cyklami leczenia
• Przerwanie leczenia
• Wdrożenie odpowiedniego leczenia wspomagającego (np. czynniki wzrostu kolonii granulocytów, przetoczenia preparatów krwiopochodnych, leki przeciwwymiotne)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotnym elementem monitorowania bezpieczeństwa leku. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²¹